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说阿斯巴甜的春秋事
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说阿斯巴甜的春秋事
杨顺楷
（中国科学院成都生物研究所，成都 610041）
1.沿革及发展过程
上世纪60年代中期，美国塞尔（Searle）制药公司在研制合成胃泌素小分子肽的实验工作中，研究人员偶然发现其中一个二肽中间体（L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯），即现称阿斯巴甜，曾用名甜味素，天苯甜，蛋白糖，二肽甜味剂等，具有蔗糖样甜味，其甜度当量为蔗糖的200倍。这一妙手偶得之发现正应了格言：“在实验科学领域内，机会只赏赐给处处留心的人。”自从1969年Mazur发表首篇有关该二肽化合物合成的论文以来，国内外就十分积极踊跃地从不同的技术途途径，应用各种方法开展了范围广泛的研究与发展工作。世界各国掀起了对阿斯巴甜商业化开发的热潮，历时40多年，至今势头未减。
阿斯巴甜原料物为白色结晶性粉末，无嗅，有甜味的低热值（同于蔗糖为4cal/g）甜味剂，稍溶于水，难溶于乙醇，0.8%的该溶液pH值等于4~6.5。如与食盐共用可达490倍甜度，和砂糖，葡萄糖，果糖，D-山梨糖醇并用时甜度增加，并具有矫味等独特功能。作为营养性非糖（碳水化合物）甜味剂，其组成单体都是食物中的天然成份，消化后直接为机体吸收利用，故安全性很高，1980年联合国食品添加剂专家委员会（JECFA）评定为A（1）级食品添加剂。目前该甜味剂已在130多个国家和地区获准使用，包括我国在内也在1986年批准使用；它已经广泛用于9000多种饮料，食品及医药等产品中。自二十世纪80年代以来，全球市场上阿斯巴甜的年消费增长率为20%以上，大大超过其它人工合成甜味剂增长率5%的速度。
2.代表性的国外商业公司
早期，阿斯巴甜的商业开发公司主要是美国的塞尔（Searle）公司，化学法生产9000t/a,商标注册NutraSweet（现称纽特公司），1992年为专利有效期到期。90年代以来该公司全球销售额每年超过12亿美元，跨国经营。日本味之素（Ajinomoto）公司最先投入阿斯巴甜的工业化生产，产品销往美国市场，初期用于可口可乐和其它碳酸型饮料中替代糖精钠；当时很快美国占有全球市场的80%，美国内市场对该高甜度甜味剂消费数量中阿斯巴甜占有90%，其中软饮料用量最大，占89%，餐桌甜味剂4%，其它7%。美国那时的年消费量达7000t/a,相当于替代140万t蔗糖。
同期，日本东洋曹达（ToyoSoda）与荷兰DSM化学公司合作开发以嗜热菌蛋白酶酶法合成生产阿斯巴甜，拟年产能500~1000t，当时预测成本酶法合成工艺应比化学合成法低30%,但是荷兰对来自美国和日本进口的阿斯巴甜产品课以重税，分别为38.23美元/kg和41.56美元/kg。但是这一反倾销措施表明酶法工艺在当时还难于与化学法竞争。此外，当时还有意大利的公司使用化学法工艺建有100t/a阿斯巴甜生产线；法国某公司也在建化学法1500~2000t/a阿斯巴甜生产线。
那时的化学法生产工艺以L-苯丙氨酸单耗计，每生产1t阿斯巴甜需要1.4t左右L-苯丙氨酸，故L-苯丙氨酸的价格成本直接同阿斯巴甜的成本相关。这样，发展酶法合成阿斯巴甜无论从理论上和应用上都具有重要意义。如前所述，日本东洋曹达与荷兰DSM化学公司合作，率先建成了首座酶法生产阿斯巴甜的工厂；法国公司采用更先进的酶法合成法，直接使用反应物L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯在有机相介质中一步合成阿斯巴甜，省去了L-天门冬氨酸上保护基步骤，生成产物中没有化学法难于避免的副产物，可提高原料利用率，生产成本更趋合理。德国科学家认为阿斯巴甜的酶法工艺最有前途，潜力大，除了在进行应用蛋白酶的肽键合成外，脂肪酶在有机相介质中也用于小分子肽的合成，其优点是不存在酰胺酶活性。
3. 阿斯巴甜在国内的研发历程
笔者于85年秋参加过中科院在北京友谊宾馆召开的有关蛋白饲料及农副产品深加工的研讨会，为国家“七五”争取更多项目“热身“，以摆脱本院当时较为被动的局面。会议结尾时国家计委，经委参会同志发言，报告中提及当时世界范围内食糖短缺我国尤甚的局面仍未得到改变，建议我院在该方向布署力量攻关。会上达成共识：在衆多的天然和人造高甜度甜味剂中，二肽甜味剂阿斯巴甜被公认为是最有发展前途，并经过长期充分全面研究的最佳糖替代品，已成为了全球最有发展潜力的一种新糖源。
当时国内开发该新糖源的瓶颈就是重要基本原料之一L-苯丙氨酸短缺，进口品价格昂贵。在这一背景下，笔者实验室团队开始了漫长曲折艰难的酶法工艺生产L-苯丙氨酸之路（见“我国L-苯丙氨酸产业化之路为何如此艰难曲折？”
http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=35353）。国内自80年代末开始研究阿斯巴甜的合成与应用，戏称为跟综（me too drugs）项目。但是，由于L-苯丙氨酸国内无厂家生产，全部依赖进口且价格昂贵（40美元/kg），致使产品成本过高；加之那时国内采用的生产工艺落后，产品价格高，质量差，因此一直没有形成规模化的阿斯巴甜生产能力。
这种状况一直持续到1998年秋，浙江绍兴亚美生化公司借助笔者所在单位的“微生物酶法转化肉桂酸直接合成L-苯丙氨酸”中试成果，建成规模为100t/aL-苯丙氨酸工业试生产线成功投产，这才真正标志着国产化L-苯丙氨酸产品流下生产线。以致于到了99年春在苏州召开的全国氨基酸行业大会上，主席台上有关官员仍宣称“L-苯丙氨酸继续攻关……”, 而台下每位与会代表面前整齐地摆放着亚美生化公司生产质检合格的L-苯丙氨酸赠送样品。反而此时该公司的产品库房里存放了20多t销不出去的L-苯丙氨酸，厂方的近400万元流动资金告磬。这才迫使厂方引进技术延伸产业链，联产阿斯巴甜。很快，浙江绍兴亚美生化公司成为了国内第一家既能生产L-苯丙氨酸，又联产阿斯巴甜的资格“国家级高新技术产品”民营企业。时至今日，该公司近年已成为国内长三角地域5家年产千顿级阿斯巴甜的外向型企业。
https://blog.sciencenet.cn/blog-64804-288711.html
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