从Upjohn  的微生物氧化谈起

          杨顺楷      四川  成都 

近日收到大女儿工作所在的美国密执安州卡城一家公司，她所在的办公室门上贴有的一个一个冰箱贴，其上有醒目的“Upjohn”字样。她概叹道：“历史悠久啊，香港制造。”估计是以前Pfizer（辉瑞公司）物品。这一件事情就不得不提到与我这一辈子大部分的职业道路有关。那就是Upjohn（普强制药）公司，首次开创了皮质甾体激素药物抗炎抗风湿可体松-强的松半合成路线，即是将微生物转化与多步化学合成手段结合，实现了工业规模的技术-经济性的首个半合成路线甾体激素药物生产。以至于在50年代初期，临床治疗风湿关节炎药物，每克可的松药物价位达到贵如黄金的上百美元，到了80年代初价格下降到每克仅有数美分。

普强制药（Upjohn）所在地卡城（Kalamazu），是一个百年前称之为“芹菜城”的地方，后来注册这一家制药公司。前期，组织甾体化学合成专家开始研发可的松的全合成路线。选择从大豆植物甾醇（混合物），借助大规模的逆流分溶技术，分离出其中的豆甾醇（其侧链C22，23-含有双键），用全化学法的半合成路线可以制得可的松。工业化试生产后，逆流分溶后取出可用的三分之一豆甾醇后，带来大量剩余的还含有近三分之二的谷甾醇，菜油甾醇，以及菜籽甾醇的“废渣”，其数量堆积如山，造成污染环境的问题。自然，就带出来了后面的微生物断甾醇侧链发酵降解，制得有用甾体中间体AD，ADD，9-OHAD的R&D。

普强制药公司其后伴随着墨西哥薯蓣皂素-Maker 降解得醋酸双烯物的开发利用，特别是将微生物根霉菌对孕甾酮的惰性碳原子C11-位几近100%的引入alpha羟基 ，导致可的松-强的松，以及氢化可的松（早期辉瑞利用新月弯孢霉首次生物转化RS引入C11beta-OH）-强的松龙（泼尼松龙）四大基础皮质激素药物，在新世纪初已经达到每年800吨的水平（我国的薯蓣皂素资源，为全球甾体API作出巨大贡献20多年，当年利用蓝色犁头霉转化RSA制氢化可的松产量达到每年百吨级）。有趣的是70年代，当墨西哥政府大规模数倍提升薯蓣皂素出口价格时，该公司又很快利用先期储备的由豆甾醇化学合成到孕甾酮，经由根霉菌的生物转化，引入C11位的alpha 羟基制得四大基础皮质激素（可的松，强的松；氢化可的松，泼尼松龙）。同期，该公司在甾醇生物降解发酵断侧链，积累很有用的9-OHAD中间体，可以很方便地生产地塞米松，倍他米松等高效低副作用抗炎糖皮质激素，被称之为“甾体微生物学转化技术的第二次重大突破。

个人从70牛代初，从事甾体微生物转化的职业生涯以来，一直从事的都是工业微生物的甾体和非载体的微生物转化技术研究开发，理论上均是属于微生物化学氧化工作，反应类型含微生物对特定底物的脱氢，和向甾体环状底物引入氧原子的羟基化反应。这些方面，Upjohn 制药公司的甾体微生物和合成化学人士先期出版了微生物化学氧化的书籍和论文，自然成为了我们的参考资料。我从事的第一个课题研究就是利用节杆菌对甲基睾丸酮的A环1，2-位脱氢，据称这种高效蛋白同化激素具有抗辐射作用，且与化学法的二氧化硒催化剂脱氢比较，可避免残留硒的毒性。后来，个人所在本实验室，与上海第12制药厂合作，完成对高效副肾皮质激素倍他米松中间体格氏物的微生物1，2-脱氢，使得我国完成第一个以化学合成与生物转化结合，技术-经济性地投入工业生产；后续与天津制药厂合作，顺利完成对地塞米松中间体节杆菌1，2-脱氢的假结晶发酵转化实验研究。进入新世纪，我国中青年科学家，继续努力完成甾体生物催化与转化的化学-酶法转化的高水平工作，例如浙江大学一个团队与仙居制药厂合作，设计出利用犁头霉菌对合适底物的C11alpha -OH基团引入，后续利用化学法转位成为C11beta-功能羟基，最后利用节杆菌实现A环1，2-位脱氢，制得市场畅销的中效抗炎糖皮质激素甲基泼尼松龙，制造成本下降了50%。

由此可见，普强制药公司开创的化学-微生物结合的半合成路线，已经在我国得到发扬光大，使得我国的甾体激素药物产业发展，已经成为全球甾体药物的API研发制造中心，特别是进入甾体激素药物的合成生物学时代，我国的发展势头强劲，很有可能实现一个由甾体激素药物制造大国，完成向强国的过渡。

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