1965年，诺贝尔生理医学奖授予了法国科学家Jacob，Monod和他们实验室的负责人 Lwoff，以表彰他们发现了基因表达是如何被调控的。Jacob和Monod曾打趣说过，“在大肠杆菌中发现的任何理论都适用于大象”。这之后，人们曾尝试着用Jacob和Monod的方法研究真核生物，但是真核生物的基因表达太复杂了，在真核生物中不存在操纵子的结构。同时科学家们还发现，为了快速适应温度、渗透压、酸碱、营养等环境因子变化，原核生物进化出了复杂而严谨的级联调控和调控网络，感知并将环境因子变化信号传递到胞内的一个或多个操纵子，启动或调控特定代谢途径的表达，并带来生理、遗传、形态等变化，实现环境变化的适应和生存。原核生物放线菌具有复杂的形态分化（形成菌丝体和孢子）和化学分化（产生多种小分子药物）。中国科学院微生物研究所谭华荣研究员自上世纪80年代开始，展开了放线菌中群体效应因子等环境信号的接收、传递、放大过程，以及对形态分化和化学分化的精细调控机制的研究。原核生物存在N-乙酰高丝氨酸内酯、γ-丁内酯等多种类型的群体效应因子，同时也存在多种不同的受体蛋白。当细胞密度达到一定水平时，群体效应因子的浓度超过一定阈值，就会与受体蛋白紧密结合，从而对生理、遗传、发育等进行多效性调控。

        那么，在放线菌中是否还存在其他类型的群体效应因子？换句话说，这些因子的浓度变化所产生的信号是如何被一步一步传递给其他细菌的？相关调控蛋白与启动子区域的顺式作用元件又是如何相互作用的？经过系统而深入的探索，谭华荣研究员团队发现了新型的丁烯酸内酯群体效应因子以及相应的受体蛋白，而且丁烯内酯与受体蛋白的相互作用继而影响γ-丁内酯群体效应信号通路的信号传递，表现出极为复杂的级联调控模式，最终影响了重要农用抗生素尼可霉素的产生。下面，我们就看一下谭华荣研究员及其团队的发现：

细菌通过级联调控系统传递信号和适应环境

链霉菌等原核生物具有较为复杂的形态分化及所伴随的化学分化，形态分化包括孢子萌发及基质菌丝、气生菌丝和孢子丝的形成，而化学分化指的是多种生物活性次级代谢物的形成。同时，为了应对多变的环境胁迫、生态位竞争和利用各种营养物质，原核生物进化出多种响应环境温度、渗透压、营养、种群密度等变化的基因表达调控机制，其中包括最高一级的全局性调控因子，控制整个细胞的遗传、生理、生化水平，次一级的多效性调控因子可同时影响多种表型的变化，而最基层的途径专一性调控因子对特定途径的多个基因的表达进行直接调控，这三种不同层次的调控因子又可以通过级联的方式实施胞外信号的逐级传递。

中国科学院微生物研究所的谭华荣、杨克迁等以链霉菌为模式系统，研究了发育分化中基因的时空表达及其作用的分子机制，以及次级代谢生物合成基因的复杂调控。他们首次发现了与链霉菌分化有关的发育控制启动子；揭示了群体感应因子 AdpA 通过结合启动子区的多个位点对靶基因的转录实施精确的正调控或负调控（图 14-1）；在调控抗生素合成的两类非典型应答调控蛋白（ARR）体系的研究中，发现了内源性抗生素等小分子配体介导的 ARR 调控新机制，在不同抗生素合成途径间起到交互调控作用，并控制着群体感应信号的开启和关闭，这种配体介导的调控方式很可能作为磷酸化的替代机制在细菌中广泛存在。这些重要调节蛋白新功能的揭示，加深了人们对微生物群体感 应信号系统的认识，对定向改造链霉菌和提高抗生素合成水平具有重要指导意义。

图 14-1 尼可霉素生物合成基因表达的级联调控

丁内酯类信号分子（SAB）借助受体蛋白 SabR1 来实施调控功能。SabR1 通过与启动子区的结合来抑制 cprC 等靶基因的转录，而 SAB 的结合将 SabR1 从启动子区解离下来，从而启动 cprC 等基因的转录，继而激活群体感应因子基因 adpA 的转录，并最终启动尼可霉素生物合成基因的转录及尼可霉素的产生