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基因调控网络中建模动态、细胞类型特异性和扰动

已有 264 次阅读 2026-3-21 10:35 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

基因调控网络中建模动态、细胞类型特异性和扰动

基因调控网络（GRN）定义了调控成分（如转录因子、序列元件和目标基因）之间的连接，这些成分共同调控基因在特定环境下的时空表达。单细胞多组学测序技术的进步提供了对整个组织和器官系统中细胞异质性和细胞类型组成的分辨率视图，并为在各种生物背景下（包括发育和疾病）系统地重建 GRN提供了独特的机会。GRN 推理对于理解基本过程至关重要，例如干细胞如何通过发育细胞谱系中的分化确定其多能命运，分化细胞如何被重编程为多能状态以创建患者特异性疗法，以及细胞调控网络如何在发育障碍或癌症中失调。

近期在单细胞数据多模态映射和高通量扰动实验方面的努力为推断GRN提供了新的机遇。与此同时，计算方法已取得进展，能够有效利用这些多样的数据类型，显著增强了我们对 GRN 如何协调正常细胞状态以及如何导致疾病机制的理解。大量综述已经全面涵盖了从单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据中推断 GRN 的主题。在本综述中，我们等人旨在探索较少涉足的领域，特别强调动态建模、结合顺式和反式调控，并利用扰动数据构建因果网络。通过这种专注的方法，目标是阐明支撑基因调控的微妙机制，并推动更精确和预测性模型的发展。

从单细胞组学数据推断基因调控网络的典型工作流程

GRN是一个由相互连接的生物学组分构成的有序框架，其调控相互作用控制细胞内基因表达动态。这些组分包括转录因子（TF）、顺式调控元件（CRE）、染色质重塑因子以及它们影响的靶基因。转录因子结合与特定基因相关的 CRE 以激活或抑制转录。GRN 还受到长程染色质相互作用和三维基因组组织的影响，这些因素将远距离的调控元件与它们的靶点在物理上拉近。GRN 通常分为两种类型。顺式 GRN明确建模 CRE与基因表达之间的关系，捕捉 CRE与其目标基因之间的局部调控相互作用。相比之下，跨基因组网络（trans-GRN）关注转录因子和信号蛋白等调控因子及其下游目标在单个细胞和不同条件下的协调表达变化。基于这一区别，用于基因组网络推断的计算方法通常分为定义 CRE-基因连接的顺式基因调控网络（cis-GRN）方法和推断调控因子-目标关系的跨式基因调控网络（trans-GRN）方法。从单细胞数据中推断基因组网络通常需要基因表达和染色质可及性的测量，从而能够在细胞分辨率上重建顺式和跨式调控关系。

在GRN之前，必须解决几个上游计算任务。这些任务包括批次校正、标准化、降维、细胞聚类，以及通过轨迹或伪时间推断重建细胞间关系（图 1）。

图1从单细胞组学数据推断和分析GRN的主要阶段典型工作流程：预处理、细胞聚类和注释、细胞间关系推断、GRN 推断和解释。每个阶段都有多个任务。展示了每个任务的输入、计算方法和输出。E-P，增强子-启动子；CRE，顺式调控元件

参考文献

[1] Shin J, Halberg-Spencer S, Liu Y, et al. Modeling Dynamics, Cell Type Specificity, and Perturbations in Gene Regulatory Networks. arXiv preprint arXiv:2602.18854, 2026. https://doi.org/10.48550/arXiv.2602.18854

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC