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Driver2Comm：连接癌细胞内源性驱动基因和细胞通讯

已有 233 次阅读 2026-3-21 10:33 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

Driver2Comm：连接癌细胞内源性驱动基因和细胞通讯

肿瘤是一个复杂的细胞生态系统，其发生和发展可归因于癌细胞内源性和外源性因素。内源性因素主要由癌细胞中发生的遗传和表观遗传事件组成，例如驱动基因突变、结构变异以及导致抑癌基因沉默或癌基因激活的表观遗传修饰。一个关键的外源性因素来自肿瘤微环境（TME）中的细胞间通讯（CCC），已被证明与肿瘤发生、肿瘤免疫逃逸、肿瘤转移和治疗反应密切相关。最著名的例子是由癌细胞与 T 细胞通过 CD274–PDCD1（也称为 PD-L1–PD1）相互作用引起的肿瘤免疫逃逸。这两种类型因素之间的相互作用在先前的研究中已被实验性地探讨。越来越多的证据表明，癌基因驱动基因可以重塑 TME 中的 CCC 以促进免疫逃逸。例如，EGFR 突变型非小细胞肺癌通过诱导 PD-L1–PD1 通路激活来实现免疫逃逸。同样地，致癌性 KRAS 突变在结直肠癌中促进免疫抑制性肿瘤微环境，并通过激活癌细胞与髓源性抑制细胞之间的 CXCL3–CXCR2 信号通路导致对抗 PD1 治疗的耐药性。相反，外源性 CCC 信号也能塑造癌症进化的选择性景观，影响哪些基因突变被保留和克隆扩增。具体而言，免疫细胞介导的相互作用，如 IFN-γ信号、PD-L1 结合或抗原呈递，可以消除免疫原性亚克隆，而有利于那些携带使免疫逃逸的突变的亚克隆。这些观察结果表明，外源性交流信号不仅响应，还塑造了驱动基因突变的选型。然而，在大多数癌症类型中，癌症细胞内源性驱动基因与肿瘤微环境中外源性 CCC 事件相互作用的机制尚未完全阐明。

在研究癌症细胞内源性驱动基因对肿瘤微环境中细胞间通讯（CCC）的影响方面，存在几种众所周知的实验模型，例如基因工程小鼠模型（GEMM）、患者来源的异种移植（PDX）模型和器官型肿瘤球体。GEMM 可以在受控的遗传修饰条件下模拟肿瘤微环境，为体内肿瘤相关假设提供可行的准确验证测试。PDX 模型能高度重现人类肿瘤的异质性和复杂性。器官型肿瘤球体允许用于研究在模拟肿瘤结构和微环境的立体环境中细胞间相互作用和药物反应。虽然这些实验模型取得了显著成功，但它们的使用可能耗时、费力且成本高昂。随着单细胞转录组技术的出现，已开发出计算方法来推断组织微环境中的细胞相互作用，其中一些方法可用于检测特定条件下的细胞间相互作用。Kumar 等人使用回归模型识别了可能与不同患者结果相关的配体-受体对。MultiNicheNet和 LIANA+推断出不同条件间的差异表达配体-受体对。然而，这些计算方法都没有明确将癌细胞驱动基因视为条件，以将它们与肿瘤微环境中的细胞间相互作用途径联系起来。

为系统研究癌细胞内源性因素与外源性因素之间的相互作用，Xie等人开发了一个通用计算框架 Driver2Comm（图1，https://github.com/huBioinfo/Driver2Comm），用于通过单细胞转录组数据识别连接癌细胞中驱动基因与其肿瘤微环境（TME）相关细胞间通讯（CCC）特征的内源性-外源性（IE）通路。受全基因组关联研究（GWAS）的启发，Driver2Comm 采用假设检验方法识别与癌症驱动基因相关的 CCC 特征，并通过四种策略进行进一步评估，包括 IE 通路的可视化和功能分析、基于独立肿瘤队列的生存分析以及基于免疫相关评分的基准测试。在多种癌症类型中验证了 Driver2Comm 的实用性，展示了其揭示参与免疫抑制、转移和耐药性的 IE 通路的能力，并进一步证明了其扩展应用于空间转录组学和多细胞类型生态系统分析。通过连接癌症基因组学和细胞通讯，Driver2Comm 代表了一种有前景的工具，可用于开发靶向治疗和免疫治疗的联合疗法。

图1 Driver2Comm 框架的示意图。a Driver2Comm 需要肿瘤组织的单细胞转录组数据，包括细胞类型和癌细胞驱动基因注释作为输入。首先基于 CytoTalk 算法构建癌细胞、CD8T 细胞和巨噬细胞之间的多细胞类型通信（MCTC）网络（步骤 1）。提取频繁子网络作为 MCTC 网络的稳健特征（步骤 2）。频繁子网络和每个患者的癌细胞驱动基因通过 one-hot 编码形成二元矩阵。最后，代表癌细胞外源性因素的频繁子网络编码向量和代表内在因素的癌细胞驱动基因编码向量被用作关联测试函数 f(In, Ex)的输入，其中 In 和 Ex 分别是癌细胞驱动基因和频繁子网络的 one-hot 编码向量。本研究使用 Fisher 精确检验作为关联测试函数。与显著相关的频繁子网络癌症驱动基因（调整 P 值<0.05）被称为癌症驱动基因相关 CCC 特征，根据调整 P 值（步骤 3 ）进行排序。b Driver2Comm 结果的下游评估。Driver2Comm 建议采用四种策略来评估这些 CCC 特征的生物学功能，包括通路可视化、功能富集分析、生存分析和免疫相关评分比较

参考文献

[1] Xie R, Li J, Hu Y, Gao L (2026) Bridging cancer cell-intrinsic driver genes and -extrinsic cell-cell communication with Driver2Comm. PLoS Comput Biol 22(2): e1013973. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013973

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC