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从相关性到因果关系：阿尔茨海默病中的细胞类型特异性基因调控网络
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从相关性到因果关系：阿尔茨海默病中的细胞类型特异性基因调控网络
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是进行性的认知衰退和记忆丧失，是最常见的痴呆形式，预计到2060年将影响1380万65岁以上的美国人。从之前的全基因组关联分析（GWAS）中已经揭示了与AD相关的许多遗传风险因素，包括载脂蛋白E（APOE）基因和淀粉样蛋白前体蛋白（APP）基因。然而，理解AD发病机制的主要瓶颈在于其生物学复杂性，涉及细胞内和细胞间相互作用、神经元丢失、胶质增生以及病理蛋白的积累，所有这些都受到复杂的基因调控网络（GRN）的调节。这些精确的调控机制在很大程度上仍不清楚，特别是在它们如何介导AD中的表达变化以及它们如何在不同脑细胞类型之间变化方面。因此，了解特定细胞类型中基因和转录因子之间的相互作用，对于揭示神经退行性和AD进展背后的细胞过程至关重要，最终将指导AD的靶向治疗和预防护理的开发。
构建GRN的经典方法，例如加权基因共表达网络分析（WGCNA）完全依赖于来自组织样本的转录组数据来计算基因相关性。虽然这些基于相关性的网络在识别共表达基因模块和潜在生物标志物方面很有价值，但它们在揭示基因之间潜在的因果关系方面的能力有限，从而阻碍了我们理解驱动AD的分子机制。另一方面，单细胞和单核测序技术的出现，以及大规模基因组数据的可用性，为通过整合转录组和基因组信息在细胞类型水平上解析基因之间的因果关系提供了前所未有的机会。尽管许多研究已经使用单细胞数据构建了细胞类型特异性GRN，例如广泛使用的SCENIC或MAster Regulator INference算法（MARINa）中的主调节器分析（MRA）和MOMA，但它们仍然主要依赖于基于相关性的模型，并且倾向于狭隘地关注主要的转录因子及其直接靶点，可能会忽略非转录因子作为上游调节器的作用或转录因子之间的复杂基因环。这些局限性导致很大一部分调控要么未被映射，要么理解不佳，突出了需要更全面的调控图谱的需求，该图谱超越了以转录因子为中心的假设，并结合因果推理来准确捕捉复杂的基因调控。
最近，Liu等人结合了宗教团体研究与拉什记忆与老龄化项目（ROSMAP）的单核RNA测序（snRNA-seq）和全基因组测序（WGS）数据，以构建AD患者的细胞类型特异性因果GRN。他们开发了一个全面的分析流程（图1），应用SIGNET（基因调控网络统计推断，https://www.zstats.org/signet/），该流程采用两阶段惩罚最小二乘法（2SPLS）方法，以细胞类型特异性表达数量性状基因座（eQTLs）作为工具变量，进行转录组范围内的孟德尔随机化（MR）。该框架能够超越传统的基于相关性的网络和转录因子驱动的调控，推断AD大脑中所有基因之间的全面、细胞类型特异性的因果相互作用。通过识别新的AD相关枢纽和关键通路作为潜在的生物标志物，本研究加深了驱动AD的分子机制的理解，并为开发靶向诊断和治疗提供了重要潜力。此外，该分析流程广泛适用于其他复杂疾病，包括癌症，能够整合多组学数据，以在不同的生物学背景下构建细胞类型特异性因果GRN。
图1 细胞类型特异性因果基因调控网络（GRN）构建流程。(A) 构建细胞类型特异性 GRN 的工作流程。它始于对单细胞核 RNA 测序和全基因组测序数据的预处理，然后使用 SIGNET 构建 GRN。(B) 每种细胞类型构建的细胞类型特异性 GRN。进行下游分析以解析复杂的调控关系并识别感兴趣的枢纽基因
参考文献
[1] Liu D, Jiang Z, Kim H, Tukker AM, Dalvi A, Xie J, Li Y, Yuan C, Bowman AB, Zhang D, Zhang M. From correlation to causation: cell-type-specific gene regulatory networks in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2026 Feb;22(2):e71053. doi: https://doi.org/10.1002/alz.71053
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