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A story about Fatty acid (III)
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A story about Fatty acid (III)
DNL and Cancer
就着上周五的seminar，我想稍微再描述一点关于脂肪酸合成（fattyacid synthesis，or denovo lipogenesis, DNL）的故事。回顾了一下之前的两篇帖子A story about Fatty acid （I）和（II），觉得这两天所看到的内容还是值得和大家稍作分享的，仅仅从个人成长的角度。由于环境、氛围、年龄、经验等等的因素，很少有人关注项目、实验、技术背后的科研故事，而多数人的还是停留在解决技术问题。缺乏讨论，自然就会缺乏新观点、新知识，难免让我有种井底之蛙的惭愧。昨天公司化学举办的第六届科研论坛至少有两个报告（好像一个是MSD的VP，一个是AZ的VP）主打公司对Innovation的新方法，他们在寻求合作，他们的需要突破传统的思想。我在下面无法跟上他们对专业知识的讲述，可是这点创新确实很能吸引我，当然，不仅是内容，还有观点，公司的观点。
当时我的疑问是：他们公司是如何鼓励员工大胆创新的？如何提出新观点？这也是我一直向往和追求的团队精神。
从接到领导的通知到present seminar大概48 h，我接受了，可是过了36 h我还没有找到合适的主线。很巧，公司就在这个时候有一个更高级的报告和我的seminar冲突了，于是我又多出24h。当天晚上我看到朋友圈中有人分享了Salk Institutefor Biological Studies和Nimbus合作发表的一篇文章，提到抑制ACC活性可在临床前模型中抑制DNL和NSCLC[1]。瞬间满血：这不就是我要找的主线嘛！两篇Paper，全部来自Nimbus：一篇是今年年初发表的靶向NASH的ND-630，一篇就是两天前发表的ND-646，有望用于治疗癌症！而我所准备的内容就是想说明DNL和Cancer近年来的研究进展，随之老天又一次帮助我，和上次讲诉CRISPR的时候一样，关键的文章总是在最后一天出现。
赶紧加急寻求公司信息部同事刘坤的帮忙，在周五的上午得到了这篇文章，中午午饭时间稍作浏览，找到了文章的思路，竟然还可以顺带解决一直困扰我的ACC磷酸化问题。在吃饭的时候构思如何摘取信息，之后的一小时我就搞定了一切。再和PE的工程师交流半天，再对实验室稍作打扫，就这样硬着头皮给大家做了一次非常匆忙的seminar。感觉还是很轻松，因为不管怎样，解决了我许多疑惑，我想也可以给同组人一些启示，这就达到效果了。
咱们书归正传，话说我对FA的了解还是停留在皮毛，这个时候才觉得自己的生化知识过于匮乏，对糖、蛋白、脂肪的组成、代谢的细节不太理解。若不是查阅一番Wiki，我想很难对lipid和glucose有更深刻的认识。想想细胞的培养基，为何要补加许多辅助的组分，其实都和代谢分不开。如果仅仅将FA和Fat相连，未免过于片面，其实FA在细胞中会转变成许多非常关键的结构（脂肪能与蛋白质、糖并列成三大组分不是闹着玩的），最简单的、最重要的——细胞膜。哦！哪个细胞能离开这个主要由磷脂构成的细胞膜啊！再比如胆固醇，调节膜的流动性与渗透性，比如甾醇类激素。葡萄糖虽说简单，可是有多少人为之所困？作为能量的直接提供者和储存者，我想在生活水平提高的今天想维持并非是难题，相反，想控制却难倒了太多人。如果再告诉你：癌细胞喜欢能量，喜欢脂类？又会作何感想？
简单看看脂类的合成，从源头看，Glucose和Glutamine经线粒体的转化变成Citrate释放到细胞质，再通过ACLY裂解成Acetyl-CoA，起始DNL。FA的合成限速步骤在ACC催化Acetyl-CoA生成Manoly-CoA，在经FASN催化生成Palmiticacid（16碳饱和FA），再经SCD在Δ9位引入双键，可逐步生成后续多种多样的脂类（PG, PI, PC, PE, PS等等）。值得一提的是TAG（triacylglyceride,or TG）会与载脂蛋白ApoB结合形成Lipid droplet经肝中的血管输送到“组织”需要的地方。与FA对应的另一条关键而复杂的通路就是胆固醇合成线路，起始于甲羟戊酸（mevalonate）。此外还有我暂时不是很了解的过程，形成脂类相关的细胞信号调节分子，比如PGE2，S1P等。还有一点也被我忽视了：细胞可以重新吸入脂类（一般是低密度脂蛋白，low density lipids, LDL），经溶酶体裂解后重新生成的TG可继续参加脂肪的生成。
一般说来，大部分细胞是通过饮食或吸收外源的脂类等方式获得自身所需要的脂类，仅有少数细胞可以从头合成脂肪，比如脂肪细胞、肝细胞和对激素敏感的细胞和胚胎肺组织内的细胞等，而其他细胞内部的DNL多数情况是被抑制的。之所以这样讲估计是和癌细胞相比，随着对临床样本的分析，人们发现癌细胞会重新获得脂肪合成和利用的能力，这就是一个BAD信号！
肝脏在糖、脂肪的代谢过程中起着关键的作用。记得很早很早以前所学到的知识是吸收的糖首先以糖原的形式储存，多余的才会以脂肪的形式储存。现在看来里面还有很多故事当时不便于说的太细。比如肝细胞本身吸收糖之后就开启了脂肪的合成、分泌接着被输送出去。而糖原，看着她的结构就知道这并非长久之计，在机体缺少能量时她会快速的提供能量，因为糖原是大量的葡萄糖围聚在一个蛋白的周围。可若是人们不再饱受饥饿呢？这种情况糖原会不断的增加吗？不会！这个时候糖原有些像幌子。不断增加的是FA，是脂肪，是细胞不断复制、增殖的能源。
顺着一条比较新的文献，追根溯源到比较老的paper才发现，早在DNA双螺旋结构被发现时，人们就已经知道癌细胞可以可以从环境中摄取脂类，并且可以合成脂类[2]。四十年后的里程碑式的发现揭示了长期以来被人们认为是肿瘤细胞特异抗原的OA-519竟然是FASN，搞笑！肿瘤中的FASN竟然高表达[3]。等等，这说明什么？！没等思考这到底发生了什么，人们就已经知道FA和cancer之间必然有着某种更密切的关系。八卦的人们总是喜欢找些陈痞子烂谷子扒拉扒拉看看，里面到底有什么猫腻。没过几年，人们陆续发现FASN的抑制剂，并且发现这些小分子抑制剂可以在临床前的动物模型中抑制肿瘤的生长[4-6]，在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、直肠癌和卵巢癌等疾病中，人们分析了脂肪酸合成过程中关键酶FASN和ACC的表达与活性。就这样，一步一步，DNL与癌症建立起不可分割的关系，有许多文章表明了这一点，暂不在这一一列举。
只是随着人们的深入研究，对脂肪酸合成的通路也有了更多的补充，一个是细胞内部脂类的循环利用，一个是DNL活性的分子调节，还有一个是脂类作为信号通路调节分子的作用。我想着应该是药物研发过程中需要关注的地方，也是认清一个通路所需要经历的过程。个人觉得稍有新意的地方有：1，citrate可直接活化ACC的功能，作为一种变构调节剂，促进ACC的多聚化进而增强活性；2，细胞内部的脂类颗粒会被重新裂解成FA，进入线粒体后经氧化可能再次进入DNL过程；3，DNL关键酶的转录调节、磷酸化修饰等过程更为细致，交织更复杂；4，脂类小分子参与多种细胞信号通路的调节，比如Wnt/LRP6、mTOR-Akt等。 认清了大局，利于人们更好的设计小分子抑制DNL。
到了这里其实也就提示人们DNL和细胞的活性、增殖甚至癌变有关，现在可以简单的看成癌症就是快速（恶性）增殖的细胞，具体如何分类是人们的事情。细胞发生癌变也并非她愿意，内部的遗传因素就像是定时炸弹，随时可能引发。DNL在这个过程中确实有许多新的作用被人们发现，比如HMGCR活性的提升或诱发细胞的转化（可以认为是癌变的前身），细胞增殖到一定数量，人们发现转化后的细胞内部甲羟戊酸通路活性上升，FA的合成和释放都有提升，如癌症相关纤维细胞，Cancer associated fibroblast , CAF）；这样细胞增殖更快（估计和获得的能源、信号有关），不久便破坏了机体的框架结构，开始癌变；虽说肿瘤中有许多免疫相关细胞，可有些细胞的活性会受到脂类的抑制，如LPA，S1P的分子；更让人担心的是PGE2可诱导血管的发生，这样就给癌细胞转移提供了机会；此外脂肪细胞释放的FA和lipokines也利于吸引癌细胞，诱导癌症的转移。[7]
想想都觉得有些悬，可数据就是这样，只是具体机制还不清楚而已。现在再回头看看Nimbus发表的两篇文章，觉得就很有意思了，比较来看，这表明他们早期的目标不仅仅在NASH这种和脂肪肝相关的疾病，也锁定在像NSCLC这类癌症身上。掐指一算，2010年开始，人们关注DNL已经转向了Cancer。再看着她们发表的结构和小分子的排序、投稿的时间，也能猜到多种indications是同时进行的。具体实验内容不再赘述，感兴趣的朋友阅读原文吧，很有意思。[1,8]
后记
两个小时一口气敲打完，坐着有些累了，看着她俩睡的正香。我想又是一次尝试吧，多少错别字就先不计算了。（如果是我，会更喜欢关注图片和引文中的细节，而非文字）这个故事的后面还有很多花絮值得倒腾倒腾，希望还有兴趣继续关注最前沿的进展。一方面为了锻炼自己的思维，不至于在科研领域中过早僵化；一方面也想接触CRO之外的世界，多看看别人是如何协作的。
看着如此激动的故事，自我感觉我所呈现的报告却是那么的低级、枯燥。上学的时候讲1~2篇Paper就要花去很久的时间，现在觉得一次seminar中涵盖10~20篇paper也没啥大用，关键看故事是否新颖、连贯。可是工作和seminar又不是一个等次，提到药物的研发和设计真的像大海一样浩瀚，不知何时能在里面找到自己的一叶扁舟。
还有太多的路要走，若是能有同伴将是多么美妙的一件事。
晚安！睡觉去！
TJ 泰河园
Sept. 25, 2016
DNL seminar-TJ,2016.09.23.pptx
Reference
https://blog.sciencenet.cn/blog-571539-1005066.html
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