读书小记（1）

——《Basic principles of drug discovery and development》 (By Benjamin E. Blass)

《药物研发基本原理》（白仁仁 主译）

公司党委前不久举办了一次“最是书香能致远”的主题党日活动，“书籍自选，党委购书”的活动。当时我毫不犹豫，选择了一本专业书，2019年12月首版，首次印刷，标价￥238。这个活动来的很及时，也很有益。随着项目的增加，难度和新颖度相比前两年都有明显的提升，对知识积累的需求更高。很久一段时间，特别希望有书读、有课上、有导师指导。若是还能拥有一次没有生活压力，可以专心读书的机会，我想至少会比当年更努力、更珍惜上学的时光。

这次选购的一本书是和药物研发有关的基础原理介绍书面，目录中的主要内容与我们现在的工作内容非常契合，比如包含药物靶点的发现，体外筛选系统，药物化学，体外ADME和体内药代动力学，体内动物模型，安全性和毒理学研究，临床试验的基本原理，转化医学和生物标志物，知识产权和专利，经典研发案例等内容。大致有>80%的内容，和我们日常的项目相关。通读各章节内容，感觉这本书适合初级学着快速了解药物研发流程与挑战，引文也适合开展具体项目的团队深入调研参阅。

我的工作主要在靶点发现、验证，筛选方法开发及药物筛选的阶段，处于药物研发项目的最早期，是“化学未动，生物就要先行”的步骤。距离发现安全的、有效的药物还有相当长的一段距离。在做药的过程中，让我充分的感受到科学思维和实验数据的重要性。本书中简单介绍了体外筛选系统，是和我们工作最接近的一个章节，里面提到一些关键术语如量效曲线和IC50，解离常数（K_d）和抑制常数（K_i），亲和力和效能，EC₅₀等等，也介绍了一些方法如链霉素和生物素、同位素、ELISA，荧光分析系统（如FP，FRET，TR-FRET，HTRF，AlphaLISA等）、报告基因（如CAT，beta-lactamase，Luciferase，EGFP）、FLIPR、无标记检测系统、电生理膜片钳技术等等，确实是我们日常工作中常常用到的技术，实际中的应用要更多、更细致。

之后和生物密切相关的部分如药化、体外AMDE和体内PK，本书接做了大致的介绍，也揭开了我的许多疑团，并且简单、有序的将各个部分串联到一起。书中的案例也简单明了，便于大致理解各个参数的由来与意义。只是想要深入了解，还需要积累多一些化学和药学的一些知识，需要查阅引文，便于理解化合物结构的改变对理化特性、生物学活性等方面的影响。同样和公司的业务相比，书中提到的方法有限，结合实际项目中发现问题、解决问题的过程，更加容易理解此部分内容和实验结果。

一个优秀的候选化合物，进入临床前关键的两个指标是安全性和有效性。有效性在体内模型上做了一些评估，本书也介绍了一些安全性和毒理学研究的方法和手段。从毒性来源引入，如靶点选择性差，脱靶效应，CYP的抑制，hERG的抑制，代谢产物的影响等等，也提及了急性和慢性毒性、细胞毒性、致癌性、基因毒性和致突变性，药物-药物相互作用、心血管、中枢神经系统和免疫系统安全性和毒理学研究。需要“过五关，斩六将”，一个化合物才有可能走进临床试验。一些做仿药的项目还有参考可以寻，对于创新药物的研发，真的需要细之又细，全面评价。从靶点的验证、药物的评价、有效性和安全性的筛查，这是非常不容易的一件事，对人员、技术、资金、市场的掌握和要求很高。

经过体内外模型的评价，最终还是为了在临床试验上能最大限度的降低风险，提高疗效。书中也对临床研究的设计和开展做了简要介绍，该部分内容和我的工作相差较远，未能仔细阅读。但是了解临床需求、适应症，对体内模型的选择有很好的指导意义。文中结尾部分也提到CRO在药物研发领域中的作用，愈加明显。早期单纯的委托服务，中期借助平台为客户提供更全面的服务，长期的积累也会为合作伙伴提供智慧上的支持，为药物研发提供更有价值的参考意见，也为许多新兴企业提供了平台，助力生物技术公司的孵化和发展，在中国医药研发领域中已然占有重要位置。

文章结尾介绍了药物研发中的知识产权和专利的一些内容，包括专利保护的主体、固有属性和专利性、新颖性、创新性和先前技术、发明权、转让与所有权、专利申请流程等等。这部分内容非常关键，做的再好，若是不能被及时保护，所有先前的工作都会付之东流。公开的太早，又容易过早暴露自己的研发方向，易被其他人追赶。这一块内容也有专门的团队来完成，专利的撰写、审核、申请等等，不是很容易。

纵观本书内容，若是在当年上学时期看到，估计也看不下去，内力尚浅，无法看到精髓，也不会有太多兴趣，可能会觉得内容过于广泛，方法繁多，需要计算等等。现在回头看，若是有一个实习生、或者本科生，在公司内参与具体的项目，早点了解这些内容，并做些深入调研，两年时间会有想当多的收获和感悟。感慨的是身边年轻人爱学习的太少，人们都希望追求获利快的途径。若能遇到一位或几位爱学习的年轻人，稍加指引和监督，在公司工作几年之后，在专业上会明显超过大多数高校毕业的研究生，对中国医药界或许也是一件好事。

想多了，不管怎样，还是要大赞公司党委这次的购书活动，慢慢的打开一条鼓励员工学习的路子。接下来公司延续了这一活动，开启内部图上馆，活动面向全体员工。大家可以选择专业用书，公司负责采购，录入图书馆，之后供大家借阅。这个举措很有新意，若是以后也有内部的生物康龙学院就更完美了。

北京•亦庄

2021年1月24日

 

 

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