读书小记（2）

——《创新药物研发经纬》（白东鲁 沈竞康主编）

《An odyssey of innovative drug discovery and development》

这次党委帮忙采购的一本书是2020年5月首次出版，首次印刷，全书538页。从另外一个维度讲解药物研发过程中的挑战。撰稿人员多是来自中国科学院上海药物研究所，也有来自国家知识产权局、安进生物医药研发团队、上海中医药大学、国家上海新药安评中心等同仁。据作者自序，本书撰稿过程中我国发布了《医药工业发展规划指南》和《中国的中医药》白皮书，当下国内医药研发形势处于转型阶段，由“跟跑”到“并跑”阶段，并勇于探索原始性创新的“领跑”之势。

书中内容相比《药物研发基本原理》要更宽泛一些，简要介绍了：

1. 新药研发和制药业的现状和问题、兴起和未来

2. 知识产权、法律法规

3. 新药研发组织框架的变迁

4. 药物研发流程，如筛选策略、计算辅助、药物化学、组学、临床前药效评价

5. 制剂及给药途径、代谢、毒理、生物标记等研究

6. 生物标志物、临床设计等方面

书中案例丰富、明了，罗列比对了不同国家、不同类型的研发过程，值得参考。引例有时间跨度，可以看到几十年来药物研发过程中的一些演变，包括法律法规、知识产权保护、新药研发方式、研究理论的变化等等。对大环境的描述，约占全书内容的1/4，适合快速了解此行业的背景和前景。

从第六章开始，介绍大分子和小分子的研发路线及方法。一般包括抗体或药物的简介、简要发展过程、优劣分析、市场现状、研发形势、主要研究方法和手段等等。可以让相关研究人员快速了解该行业中的基本情况，具体研发细节还需要在实际项目中历练才能体会的更深刻。

抗体研发的章节中主要介绍了靶点发现、抗体V区发现策略如动物免疫、人抗体基因文库的构建和筛选、人B细胞的单细胞培养和测序等，单单看内容介绍，还无法体会其中细节。当具体到一个靶点和不同在研公司的研究策略，这些内容就会变的很实际，而且真的要比较分析，选好路线非常关键。和我的日常工作相关性比较高的是先导分子的筛选和鉴定，这里面太多手段和小分子的研发类似，比如蛋白水平的抗原结合验证、功能评价、亲和力分析、细胞水平的筛选和机制的探索、选择性的比较等等。抗体特异的一些方法如抗原表位分析、IgG亚型的选择、抗体的表征、人源化、CDR（complementarity determining region）优化、Fc优化等等，这些就需要专业的大分子团队来完成了。书中也列举了一些抗体的体内药效、代谢、毒性的研究，还有药代动力学模型、可开发性的评价、CMC和临床前研究，但只有简单的描述，稍作了解。任何一个段落后面都带有很多引文，可参考，内容虽说简单，看看大概也知道这里的水很深，竞争也是极其激烈，需要科学的研发。

回想当年，竟然也整理一篇和ADC相关的帖子（A History of Herceptin and ADC (2016)），国际顶尖团队研发出一个抗体也是下了相当多的力气，现在回想起来还是波澜壮阔，充满戏剧性。纳米抗体、抗体-药物偶联物、双特异抗体的兴起和发展，会为抗体药物带来许多新的可能。

本书也列举了传统药物（traditional medicine）的发展现状和展望，到此不得不提到青蒿素，正如屠呦呦获奖是所讲“青蒿素是中医药贡献给世界的一个礼物”。依托历史积累、民族背景、地域优势、在老药中发现新药或新的成分，也是一条路子。书中列举中国、印度、日本、韩国、德国、法国、英国等地关于传统药物的一些研究，其研发模式比较特殊，和现在小分子的发现不太一样。书中也简单罗列了小分子药物发现和开发的策略，也提到了表型筛选，这个我觉得很有意思，目前还没有遇到客户如此做，可以看看后续发展吧。这一章节末尾仅仅提到了高内涵，稍加介绍，感觉怪怪的，并没有找到我需要的信息。

到了计算机辅助设计和药物组合化学、结构生物学与药物设计的章节，也体现出现在药物研发手段的多样性，这不是我的专业，从来都是依靠CADD和化学团队的同事帮忙解释。这里提到的虚拟库的筛选和DEL，用的好将会是很强大的武器，希望这里的瓶颈能早日得以解决，让人们看到更多可能，更新颖的结构，再把AI的分析有效整合，那时对药学将是一个很大的冲击和革新。提到组学，书中也顺势介绍了基因组学、蛋白质组学、代谢组学，不得不说CRO的工作还是很广泛的，此类工作已经变成了日常工作。这里提到一节关于“蛋白-药物相互作用的分析”，一些特异结合的方法，一些分析脱靶结合的分析方法。蛋白质组学手段可分析化合物和靶点结合的鉴定，避免了偏向性，还可以预估药物的毒副作用及安全性等问题。依托高分辨液相质谱，可以开展基于活性的蛋白质组学分析（ABPP）、基于亲和色谱的蛋白质组分析（ACBP），对于特异结合的分析也有基于药物-靶点亲和稳定性（DARTS）的检测和基于蛋白靶点热稳定性的蛋白质组学的分析（TPP），也有细胞内热移位分析（CETSA）。目前我们对特异结合的探索比较多，也尝试了一些方法，比如WB检测共价结合、同位素示踪测试结合、通过靶点的构象变化简介测试结合、也有试过荧光互作测试结合，也开发了一些追踪三元复合物结合手段，多是参考文献中报道的方法。但是对于特定的靶点和项目，还是需要依据实际分析，找到突破口，这个过程很有意思。

后续也对临床前体内药效、药物制剂、给药途径、药物毒理学也展开介绍了一些，这里和我们的工作相关的有体外毒性筛选体系，比如心脏毒性，主要基于离体组织或脏器以及细胞的体外电生理评价方法，测量心电图、动作电位、hERG抑制等，也有人干细胞分化心肌细胞模型；

关于临床前药效，书中简略描述了细胞模型，如细胞系或细胞株，肿瘤病人来源细胞模型，如单独培养、与其他免疫细胞共培养等，也有病人来源的类器官模型（PDO）和病人来源的移植肿瘤模型（PDX）；体内模型如移植性肿瘤模型、诱发性肿瘤模型、转基因肿瘤模型、病人来源的免疫缺陷小鼠皮下或原位移植肿瘤模型、具有人免疫系统的PDX模型等等，该章节相对着重介绍了抗阿尔兹海默症的药效模型，包括几种假说对应的一些动物模型，及其缺陷和挑战。

第十四章介绍药物剂型和给药途径与新药研发，这里的概念、理论和技术，不是我所了解的，但是还是有很多想法和感受。这个环节会考虑到人体生理屏障，如胃肠道屏障、皮肤屏障、粘膜屏障和血脑屏障，再结合药物的作用靶点位置，和给药途径，会让人有种豁然开朗又困难重重的感觉。一方面看到了难处（屏障），一方面也看到了药物从外面到达里面的艰难。这里涉及到很多基础学科的发展，如何让药物高效的、有靶向性的到目的地发挥作用，实在是太难了。如此有挑战的事件，也吸引了一批有一批仁人志士，不懈努力，希望能开发出一粒新药，为患者带来光明，也为团队带来效益。

药物的给药途径（administration route）主要包括口服给药，注射给药，透皮给药、肺吸入给药及局部粘膜给药等。如此看也是人们和疾病竞争多年后摸索出来的几条路线，机体如此层层保护，也是为了自身更健全的运转。无奈随着时间、疾病的发生，早期防护的优势，也会成为后期致命的弱点。胃肠道屏障主要是选择性的将外界环境中的营养物质、水和电解质吸收进入血液循环，此处pH会从胃（1.0-3.0），小肠（5.0-7.0）到结肠（6.0-7.4）逐渐升高，对酸碱敏感的药物不稳定；胃排空速率不同，药物在此处滞留时间不定；其中含有大量蛋白酶、胃粘膜的通透性及转运蛋白也会影响药物的吸收。这仅仅是口服药遇到的困难之一。还有更难通过的血脑屏障，此处设置是机体防止外源物质从血液循环进入大脑的最重要的生理屏障。从解剖构造、组织分布、细胞类型、分子生物学等等，多学科的交叉，让人们对脑部的了解更为深入，如何让药物有效的到达脑部的病变位置，还是让很多科学家们束手无策，探索之路仍任重道远。

后面的几个章节简要介绍了药物毒理学的研究进展和方法，信息学在生物、化学和化学生物学领域中的应用，生物标志物的发现及其对药物研发的影响，也罗列了新药临床试验设计的一些内容。

整体来看，该书内容涉及领域广泛，实例较多，适合快速了解行业中的背景和进展。如若要细致了解，仍需深入调研。看完此书，更加感觉到做药路途之艰难，这个游戏对技术团队的需求比较高，对基础研究更是依赖。想要做好创新药，需要依托大环境。希望在未来五年只内，能看到更多医药公司屹立于神州大地上，希望自己能尽绵薄之力，助力大家远航。

天津•武清

2021年2月6日