🦠 引言

噬菌体以细菌为宿主，被我们归类为病毒。它个头虽不大，直径只有几十到几百纳米（相当于头发丝的千分之一左右），但它对于科学家可谓全身都是宝，它长相很有机械感，外形酷似机器人，从海洋到大陆无处不在，很像是外星高等文明给地球的礼物。

🔬 噬菌体的结构和功能

噬菌体结构看似简单，实则复杂而高度专业化，通常由头部（衣壳）、尾部和尾鞘组成。每个部分都有其独特的功能，在我们科研当中可谓大有用处：

1. 头部：可用于多肽和蛋白质的展示，连接亲和肽后，可用于病原体识别和排除。（2018年，诺贝尔化学奖被授予了法国科学家乔治·史密斯（George P. Smith），以表彰他在噬菌体展示技术方面的贡献。这项技术利用噬菌体作为载体，在其表面展示不同的肽段或蛋白质，从而可以用于筛选具有特定生物学和化学特性的分子。这一技术在生物技术、药物开发和疫苗设计等领域具有广泛的应用）。

2. 尾巴：适当修饰后，可以模拟抗体的结构和功能，具有很强的靶向性，是开发新型替代抗体的理想材料。

3. 尾鞘：具有天然的细胞内注射功能，被称为生物自然形成的“微注射器”，已应用于基因治疗药物的细胞内送药研究。

4. 外壳蛋白：显示出强免疫原性，可开发成新型免疫诱导剂或疫苗佐剂。

噬菌体的整体结构和复制也为生物设计提供了参考，是一种天然的”纳米机械”。6月，美国犹他大学学者在Science上发表了题为“A phage tail–like bacteriocin suppresses competitors in metapopulations of pathogenic bacteria（噬菌体尾状细菌素抑制致病菌群中的竞争对手）”的论文，揭示了绿假单胞菌如何通过利用噬菌体的遗传物质制造尾针（tailocin），来消除竞争对手。而这研究的仅是噬菌体的一条“小尾巴”而已。

📚 本期亮点

我们可以将噬菌体看作“钥匙”，其“钥匙头”就是尾丝，通过这些不同形状的“钥匙头”，噬菌体可以打开各种“锁”，也就是感染不同种类的细菌。科学家通过改造尾丝的“形状”，就像是打造可以开启更多“锁”的“通用钥匙”。

最近Annual Review of Analytical Chemistry （《分析化学年鉴》，是分析化学领域内备受推崇的顶级综述期刊之一）发表了一篇综述，详细介绍了噬菌体在生物分析中的应用。文章不仅回顾了噬菌体生物学和工程学的最新进展，还讨论了如何通过基因工程和合成生物学来改进这些生物传感器的性能。

在近两年间，关于噬菌体在病原菌检测领域应用的重要研究论文屡见不鲜，这一现象充分体现了学术界对于该领域的广泛关注和高度重视。

细菌感染一直是人类健康的大敌，传统的检测方法费时费力，而新型技术又存在成本高、操作复杂等问题。这时，“超级捕手”——噬菌体，就展现了其在生物分析领域的非凡实力！

图：基于噬菌体的生物传感器的工作流程图示

🌐 噬菌体的“超能力”

• 高度特异性：每种噬菌体只针对特定的细菌，就像一把“钥匙”只能开一把“锁”。这保证了检测结果的准确性，避免了误诊和误报。

• 成本低廉：噬菌体的繁殖速度快，产量高，制备成本低，就像 “细菌工厂”的“批量生产”产品一样，这在一定程度上保证了检测的经济性。

🌟噬菌体在生物分析中的研究方向

（1）作为生物识别元件：将噬菌体作为生物传感器中的生物识别元件，利用其特异性和亲和力与目标细菌结合，实现对目标细菌的检测和识别。整个噬菌体或单独尾鞘蛋白都可以联结在传感器表面用以识别和捕获细菌。仅用尾鞘固定传感器，可避免细菌感染和裂解，专门检测活菌。噬菌体也可固定在磁性微球上，实现样品浓缩。

（2）噬菌体扩增：利用噬菌体感染宿主细菌的特性，通过检测噬菌体在感染过程中的扩增情况，实现对宿主细菌的检测和定量。将固定浓度噬菌体加入可能含有宿主细菌的样品中共孵育，根据噬菌体数量变化检测细菌存在，这被称为噬菌体扩增法。将荧光蛋白基因插入噬菌体，还可在荧光显微镜下观察噬菌体包被细菌。

（3）报告探针：噬菌体感染细菌时，其基因组中的报告基因（如绿色荧光蛋白、荧光素酶和碱性磷酸酶）会在宿主细菌内表达和翻译，从而提供检测信号。

（4）基因工程：利用基因工程技术对噬菌体进行改造，使其具备特定的功能和性质，例如插入报告基因，或进行噬菌体基因组的改造以扩展宿主范围或应对宿主细菌防御机制。

（5）宿主范围工程：通过改变尾鞘蛋白和粘附蛋白细微氨基酸序列可改变感染范围；改变细胞壁聚合酶或胞溶酶也影响感染，基因工程提供了定制感染范围的有力工具。

（6）表面改性：这是优化噬菌体生物传感的重要一环，包括：化学修饰，将噬菌体表面的伯胺与荧光基团、 磁性颗粒和聚乙二醇偶联；基因修饰，噬菌体展示技术将不同肽段插入噬菌体外壳蛋白表达，随后可以进行定向修饰。

（7）表达调控：有效表达报告分子的能力是许多基于噬菌体的生物传感器的关键。因此， 精心选择遗传通路和最大化信号的调节元件对于提高灵敏度是极为重要的。噬菌体不同的启动子、抑制内源重组酶可影响表达效率、优化特定阶段表达，有望显著提高传感效能。通过计算机模拟和微流体芯片测试可助于了解相关机制。此外，人工智能预测软件也有望设计新启动子。

（8）机器学习和生物信息学：利用机器学习算法对噬菌体与细菌相互作用的模式进行学习和预测，以提高噬菌体生物传感器的选择性和准确性。机器学习可能实现基于训练数据设计定制宿主范围的噬菌体基因组。初步实验证明此方法可扩大噬菌体宿主范围。

表：噬菌体相关检测方法的优缺点及应用

🌐 现状小结

尽管与其他技术相比，使用噬菌体生物传感器实现快速检测和非常低的检测限仍存在挑战，但在资源有限的情况下，噬菌体生物传感器具有特殊的应用价值。而合成生物学、基因工程、人工智能等新技术的进步将继续提高其应用潜能。

🔮 未来研究方向

• 扩展噬菌体高分辨率蛋白质结构/功能数据，以更有效地利用机器学习、神经网络和大型语言模型等新兴软件技术。

• 深度突变扫描等工具可能会发现之前未描述的结构，从而提高已知噬菌体基因组的宿主范围和感染特性。

• 将设计-构建-测试-学习策略应用于噬菌体基因通路，有望大幅提高噬菌体生物传感器的检测限和适用性。

• 开发可处理越来越大遗传通量的定制基因组装配方法，以测试多样化的噬菌体生物传感器框架。

• 理解噬菌体生物学和基因功能，以支持自下而上的设计和合成人工噬菌体。

🌟 结语

噬菌体作为生物检测中的一颗新星，其重要性不容忽视。凭借其高特异性、低毒性和广泛的应用潜力。噬菌体在生物分析领域的应用，展示了其独特的魅力和价值。随着科技的不断发展，相信噬菌体会为人类的健康带来更多的惊喜！

图：基于噬菌体和抗体固定过程的生物识别、换能器和信号读取器的检测方法的概念，用于检测水、食物和细菌样品

图：生物传感器使用各种样品（如水、细菌细胞和人体血液）作为生物受体的分析物。数据处理创建一个信号，被放大并显示为输出

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🌐 链接：基于噬菌体的生物分析 | Annual Reviews

https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-anchem-071323-084224