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治疗痤疮黑科技——噬菌体、溶菌酶、乳酸链球菌素
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治疗痤疮黑科技
——噬菌体、溶菌酶、乳酸链球菌素
by 齐云龙
痤疮——身心健康的杀手
寻常痤疮（俗称青春痘）是一种常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性皮肤病，发病率高。全球约有9%的人口受到痤疮感染的影响，且这种感染不分年龄、性别或种族。痤疮不仅影响外观，还可能引发自卑、焦虑等心理问题，甚至影响社交和职业发展，导致从抑郁到自杀的风险均增加。
在全球范围内，痤疮的患病率约为9%，占全球疾病负担的0.3%。此前有数据统计，全球对治疗青春痘药物的需求每年可达约18.7亿英镑（约合190亿人民币）的市值。
针对痤疮的治疗，采用长期的局部或者全身性的抗生素用药，会导致细菌耐药性的产生。在全球范围内，1980s-2000s，痤疮丙酸杆菌的耐药性增加了近40%。细菌耐药的机理可能在于其产生耐抗生素生物膜，以对抗人机体的免疫系统并改变皮肤的天然菌群。若采用激素治疗痤疮则会引起：皮肤刺激、萎缩、过敏、激素性皮炎、毛发增生等。
痤疮丙酸杆菌噬菌体用于痤疮的治疗，在国际上已有产品上市，在国内目前还是空白。在致病菌耐药性不断提高的大背景下，噬菌体作为一种新型抗菌剂，能够减少抗生素耐药性，减少抗生素对人体有益菌群的伤害，并且生物安全性更好，靶向性更强，具有广阔的市场前景。
痤疮的形成机制比较复杂(我对此也并不专业，所以就从网上找两张图来简单解释下吧)：
痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes），曾被称为Propionibacterium acnes，是一种常驻于皮肤毛囊和皮脂腺的细菌。它在寻常痤疮（俗称青春痘）的发病机制中扮演着关键角色。
另外，越来越多的研究指出，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、马拉色菌等细菌与痤疮的发生密切相关。
金黄色葡萄球菌是一种高致病菌，革兰阳性菌，广泛存在于自然界中，可导致多种化脓性疾病，引起严重的炎症反应。
现有疗法诸多弊端
现有常见治疗方法：
外用药物治疗：这是痤疮治疗的基础，常用的外用药物包括维A酸类药物（如阿达帕林凝胶）、抗生素药膏（如克林霉素磷酸酯凝胶）和过氧化苯甲酰等。这些药物能够抑制痤疮丙酸杆菌的生长，减轻炎症，并促进皮肤细胞的正常代谢。
系统药物治疗：对于中重度痤疮患者，医生可能会推荐使用口服抗生素（如多西环素、米诺环素）或异维A酸等药物。这些药物能够更强效地控制炎症，减少痤疮的复发。
物理疗法：包括光动力疗法、红蓝光照射、激光治疗等。这些物理治疗方法能够杀灭痤疮丙酸杆菌，减轻炎症，并促进皮肤的修复和再生。
缺陷和不足：
抗生素耐药性：长期使用抗生素进行治疗，容易导致痤疮丙酸杆菌对抗生素产生耐药性，从而降低治疗效果，甚至可能导致治疗失败。
不良反应：某些外用药物和系统药物可能会引起皮肤干燥、脱屑、红斑、瘙痒等不良反应，严重时还可能影响患者的肝肾功能。
治疗周期长：痤疮的治疗往往需要较长的周期，患者需要持续用药并定期进行复查，这给患者的日常生活带来了一定的不便。
复发率高：尽管现有的治疗方法能够在一定程度上控制痤疮的症状，但痤疮的复发率仍然较高，患者需要长期关注皮肤状况并采取必要的预防措施。
多年来，抗生素被广泛用于治疗痤疮，但这导致了细菌对抗生素的耐药性不断增加。这一全球性问题迫切需要新的解决方案，以避免治疗失败和更严重的健康风险。
噬菌体疗法：精准打击，无惧耐药
噬菌体，作为细菌的天然病毒，能够特异性地感染并裂解痤疮丙酸杆菌，而不会影响皮肤上的其他微生物。
痤疮丙酸杆菌噬菌体疗法已经发展成为新兴的抗生素耐药性最有前途的解决方案之一。在一篇2023年发表在《Nature》子刊的研究中，证实所检测的噬菌体治疗可减少诱导病变中的细菌负荷和炎症反应，并在治疗痤疮的表观层面上具有显著疗效。
图：痤疮丙酸杆菌诱导的痤疮样病变的体内噬菌体疗法
实验的示意图。在第一天和第二天给小鼠皮内注射痤疮丙酸杆菌，并从第一天开始每天使用已知会增强致病性的人工皮脂。在第 3-7 天，小鼠局部用卡波姆凝胶 (2.5%) 或没有 FD3 噬菌体。第10天，对小鼠实施安乐死，并分析其病变情况。从第 3 天到第 10 天，对小鼠进行跟踪并根据分组进行评分。 b （来自小鼠病变的集落形成单位（CFU）和噬菌斑形成单位（PFU）计数。n = 6个病变。与噬菌体治疗组相比，感染未治疗组的p值= 0.26，CFU为0.03，获得了相应的 PFU ，即未经治疗的小鼠 #11 ( c – e ) 和经治疗的小鼠 #12 ( f – h ) 中痤疮丙酸杆菌引起的损伤的代表性照片。第 3 天、第 6 天和第 10 天的情况及其临床评分。与噬菌体处理组相比，感染未处理组的p值= 0.03 ( i )，升高程度，感染未处理组与噬菌体处理组相比的p值= 0.07 ( j )，焦痂，感染未治疗组与噬菌体治疗组相比的p值 = 0.02 ( k )，以及综合评分，感染未治疗组与噬菌体治疗组相比的p值 = 0. 01 ( l ) 为实验期间假注射对照组（灰色）、感染未治疗对照组（蓝色）和治疗组（红色）。 n = 34 个病变。数据以平均值 ± 95% 置信区间表示。使用学生t检验双尾未配对，* p值 < 0.05，** p值 < 0.001。 噬菌体治疗组和感染未治疗组之间的每天（直线）和日间比较（虚线）之间的显着性呈现。
国内研究也证明了噬菌体在体外和体内模型中对痤疮丙酸杆菌具有高效的抑制作用。噬菌体疗法因其高度的宿主特异性、环境友好性、低成本和易于分离等优势，成为对抗抗生素耐药性痤疮丙酸杆菌的有力武器，以下是另一篇研究论文示例。
图 .痤疮丙酸杆菌噬菌斑。透明区域称为噬菌斑，表示噬菌体裂解痤疮丙酸杆菌的区域。
图 .痤疮丙酸杆菌引起的小鼠损伤。 (A)对照组注射生理盐水。 (B)感染的未治疗组，显示用红色圆圈标记的病变。 (C)噬菌体治疗组，病变明显并显示出潜在的改善。
结果显示，所有分离株对米诺环素和强力霉素敏感，对红霉素和克拉霉素敏感的分离株分别为53株（56.4%）和52株（55.3%）。有趣的是，年轻患者和痤疮严重程度较低的患者表现出抵抗力降低。噬菌体裂解率范围为 88.30% 至 93.60%。对八个随机选择的痤疮丙酸杆菌分离株进行多位点序列分型(MLST) 分析，并在实验中使用 IA-2 亚型来解决痤疮丙酸杆菌引起的小鼠病变。噬菌体疗法在该模型中被证明是有效的。
相关专利示例：
乳酸链球菌素（Nisin）：天然抗菌，安全有效
乳酸链球菌素（Nisin，我之前曾写过它，是一种有百年历史的防腐剂，见《
百年防腐剂有望成为特效药》）是由乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）产生的一种细菌素。Nisin通过破坏细菌细胞膜的完整性而发挥作用，导致细胞死亡。它主要靶向革兰氏阳性菌，包括金黄色葡萄球菌，以及引起痤疮的C.acnes。
Nisin具有热稳定性、耐酸碱性，并对多种细菌表现出广谱的抗菌活性，使其成为抗生素的理想替代品。
溶菌酶：广谱抗菌，作用广泛
溶菌酶(Lysozyme)又称胞壁质酶 (Muramidase),广泛存在于自然界,具有抗细菌、真菌及肿瘤等多种药理作用,具有生物相容性好对组织无刺激性、无毒性的特点,已被制作为一种性质优良杀伤病原微生物而不破坏机体的酶制剂。
溶菌酶是一种天然酶，广泛存在于人体各组织、动物唾液、眼泪等生物分泌液、部分微生物以及禽蛋的蛋清中。溶菌酶通过破坏细胞壁的肽聚糖（细菌细胞壁的主要成份），导致细胞壁破裂而使细菌溶解。对痤疮效果非常好。人体的皮肤细胞没有细胞壁，所以没有影响。
根据其分子结构和来源的不同分为6类:C型溶菌酶（鸡型溶菌酶）、G型溶菌酶（鹅型溶菌酶）、I型溶菌酶（无脊椎动物溶菌酶）、P型溶菌酶（噬菌体溶菌酶）以及植物溶菌酶和微生物溶菌酶,其中C、G型和噬菌体溶菌酶最常见。对于噬菌体产生的溶菌酶，由噬菌体感染、诱导细菌产生，但未被感染的宿主细胞上不存在该酶。
溶菌酶化学性质稳定,商品化主要为蛋清溶菌酶,仅对革兰氏阳性菌有抑制作用,为此国内外一直致力于开发改良新型溶菌酶。
溶菌酶是一种具有杀菌作用的天然抗感染物质。在生物体内溶菌酶具有抗菌、消炎、抗病毒、增强机体免疫力的生理功能，还可激活血小板，改善组织局部血液循环障碍，分泌脓液，增强局部防卫功能，具有止血、消肿等作用。还可以作为一种宿主抵抗因子，对组织局部起保护作用。
目前溶菌酶已经被选入化妆品原料目录，国内采用该种原料申报的化妆品种类有几百种。
研究机构数据显示，2023年全球溶菌酶市场规模达31.52亿元，中国溶菌酶市场规模达19.94亿元。预计到2029年全球溶菌酶市场规模将达到43.41亿元，预测期间年均复合增长率为5.32%。
多管齐下：未来治疗的新方向
结合我们的研究成果，痤疮丙酸杆菌噬菌体、溶菌酶和乳酸链球菌素等的联合使用显示出对抗痤疮丙酸杆菌的卓越效果。这种联合疗法不仅提高了抗菌活性，还减少了细菌耐药性的产生，为痤疮治疗提供了新的策略。
一篇 2023 年发表的研究（如上图）表明：噬菌体与其他抗菌化合物（乳酸乳球菌的细菌素粗品和Nisin）的联合作用下，对痤疮丙酸杆菌KCTC 3314的抗菌效果优于噬菌体单独应用，提高抗菌活性的同时减少细菌耐药性的产生。
结语
痤疮丙酸杆菌噬菌体、溶菌酶和乳酸链球菌素等黑科技的联合应用，为痤疮治疗提供了一种安全、有效且环境友好的新方法。它们不仅可以用于治疗痤疮等皮肤疾病，还可以应用于化妆品、护肤品等领域，为皮肤健康保驾护航。
未来，随着科研的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，这些新成果将成为皮肤健康领域的重要力量，引领我们走向更加美丽、健康的未来。
期待将这些创新疗法带给每一位受痤疮困扰的患者，共同迎接无痘的明天。
参考文献
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