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[转载]328.前列腺癌监测、手术或放疗后15年的结果

已有 1397 次阅读 2023-3-25 12:29 |个人分类:疾病|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

前列腺癌监测、手术或放疗后15年的结果

摘要

背景

在英国，1999年至2009年间，82，429名50岁至69岁的男性接受了前列腺特异性抗原(PSA)检测。2664名男性被诊断为局限性前列腺癌。在这些人中，1643人参加了评估治疗效果的试验，其中545人被随机分配接受积极监测，553人接受前列腺切除术，545人接受放疗。

方法

在中位数为15年(范围为11-21年)的随访中，我们比较了该人群中前列腺癌死亡(主要结果)和任何原因死亡、转移、疾病进展和长期雄激素剥夺治疗开始(次要结果)的结果。

结果

1610名患者(98%)完成了随访。风险分层分析显示，超过三分之一的男性在诊断时患有中度或高度风险疾病。45名男性死于前列腺癌(2.7%):主动监测组17人(3.1%)，前列腺切除术组12人(2.2%)，放疗组16人(2.9%)(总体比较P=0.53)。356名男性(21.7%)死于任何原因，三个组的数字相似。在主动监测组中有51名男性(9.4%)出现转移，在前列腺切除术组中有26名男性(4.7%)出现转移，在放射治疗组中有27名男性(5.0%)出现转移。分别有69名(12.7%)、40名(7.2%)和42名(7.7%)男性开始接受长期雄激素剥夺治疗；分别有141名男性(25.9%)、58名男性(10.5%)和60名男性(11.0%)出现临床进展。在主动监测组中，133名男性(24.4%)在随访结束时没有接受任何前列腺癌治疗。基线PSA水平、肿瘤分期或分级或风险分层评分对癌症特异性死亡率无显著影响。在10年的分析后，没有治疗并发症的报告。

结论

经过15年的随访，无论采用何种治疗方法，前列腺癌特异性死亡率都很低。因此，治疗方法的选择包括权衡局限性前列腺癌治疗的利弊。(由国家健康和护理研究所资助；保护当前受控试验数量，ISRCTN20141297。在新标签页中打开；ClinicalTrials.gov号码，NCT02044172。在新标签页中打开.)

尽管最近在局限性前列腺癌的早期检测和治疗方面取得了进展，但该疾病的管理仍有争议。虽然多参数磁共振成像(MRI)和靶向活检可能会减少惰性疾病的诊断，但危险分层的挑战性方面继续推动过度治疗和治疗不足。在美国，2020年，大约192，000名男性被诊断为前列腺癌，33，000人死于该疾病。1自美国预防服务工作组在2012年和2018年更新其建议以来，2地方性疾病的发病率下降了，而区域性和晚期病例的发病率却上升了。3在此期间，癌症死亡率保持不变。4这里报道的临床结果可能有助于阐明这些发现的原因。

在英国，1999年至2009年间，共有9个中心的82，429名年龄在50至69岁之间的男性参加了前列腺癌检测和治疗(ProtecT)试验，以评估常规治疗在前列腺特异性抗原(PSA)检测中检测到的临床局限性前列腺癌中的有效性。2664名预期寿命至少为10年且符合治疗条件的男性被诊断为局限性前列腺癌。在这些男性中，1643人接受了随机分组，接受积极监测(545人)、前列腺切除术(553人)或放疗(545人)。诊断时的平均年龄为62岁(范围为50至69岁)，平均PSA水平为每毫升4.6 ng(范围为3.0至18.9)。在随机分组中没有观察到实质性的临床病理学差异5或者在接受或拒绝接受随机分组的男性中。6

在试验的现阶段，中位随访时间为15年，我们评估了积极监测、前列腺切除术和放疗对前列腺癌的相对有效性——特异性和全因死亡率、转移、疾病进展和长期雄激素剥夺治疗的开始。在诊断时，大约77%的男性被认为患有低风险疾病。5,7-9因此，我们使用几个风险分层系统进行了综合分析，包括前列腺癌风险评估(CAPRA)和D'Amico和剑桥预后小组的评分系统，以帮助解释结果。10-12患者报告的结果对于评估治疗益处和危害之间的全面权衡至关重要，将在另一篇文章中描述。13

讨论

二十多年来，我们的试验一直在评估PSA检测到的临床局限性前列腺癌患者的当代治疗的有效性。当前15年的分析提供了试验人群长期存活率高的证据(97%死于前列腺癌-特异性死亡，78%死于任何原因)，不考虑治疗组。与主动监测相比，根治性治疗(前列腺切除术或放疗)将转移、局部进展和长期雄激素剥夺治疗的发生率降低了一半。然而，这些降低并没有转化为15年死亡率的差异，这一发现强调了这种疾病的长期自然史。

因此，我们的发现表明，根据与早期根治性治疗相关的副作用的程度，更积极的治疗可能导致弊大于利。临床医生可以通过确保患有新诊断的局限性前列腺癌的男性考虑治疗对泌尿、肠道和性功能的短期和长期影响之间的关键权衡来避免过度治疗，13以及恶化的风险。

主要指南推荐常规临床病理学特征，如基线PSA水平、临床分期、Gleason分级组和活检特征，以指导风险分层和治疗。21,22然而，我们的试验揭示了这种方法的局限性。该试验始于1999年，当基线数据公布时，根据当时使用的风险分层方法，似乎超过四分之三的男性具有低风险疾病的特征。5,7-9然而，当代的风险分层方法显示，在ProtecT队列中，多达34%的患者在诊断时实际上患有中度或高度风险的前列腺癌(表S1)。23此外，来自在诊断后12个月内接受前列腺切除术的男性的病理学数据显示，三分之一的人前列腺癌的级别和阶段都继续增加，一半的人患有Gleason级别2组疾病或更高，这表明队列中存在比以前认为的更多的中等风险疾病(表S2和S3)。

对13名接受前列腺切除术但后来死于前列腺癌的男性的数据分析进一步揭示了风险分层方法的局限性，因为46%在基线时被诊断为Gleason等级1组疾病；所有的男性在阶段上都有所提高，77%的人在年级上有所提高(S4表格)。这些人中超过四分之三的人在诊断后2年内接受了手术，84%的人接受了补救性放疗，这些治疗表明了他们疾病的侵袭性。尽管进行了多模式治疗，但这些死于前列腺癌的男性一定具有在诊断时未被识别或受治疗影响的致命特征。此外，在发生转移的104名男性中，51%在基线时被分类为低风险(Gleason等级1组)，47%根据CAPRA标准被认为是低风险(表S5)。因此，需要额外的预测工具，更好地理解和比对肿瘤表型及其基因型，以及疾病进展的自然史。24,25

即使转移的发生率增加，前列腺癌死亡的数量仍然很低，并且在一些情况下，转移和死亡之间的间隔持续延长10至20年，特别是在主动监测组中(图S6)。在10年时诊断出转移的40名男性中，15年时主动监测组有14%死于前列腺癌，相比之下，前列腺切除术组有25%死于前列腺癌，放疗组有70%死于前列腺癌。对进行性疾病的新的系统性治疗越来越有效，在我们的试验中，这些治疗可能有助于延长转移男性的生存期。这一发现对于这样一种常见的癌症来说是显著的和令人放心的，并对转移本身是否可以用作患有局限性疾病的男性前列腺癌致死率的替代物提出了质疑。26,27

当分析转移性疾病的部位时，主动监测组中29%的男性有区域淋巴结受累，相比之下，前列腺切除术组和放疗组中分别为15%(表S9)。三组中内脏和远处淋巴结受累的发生率低且相似。骨转移病例在主动监测组(31%)和前列腺切除术组(35%)中所占比例相似，在放疗组中所占比例较低(15%)。这一发现可能是由于诊断时存在隐匿性微转移疾病，随后在放疗前给予新辅助雄激素剥夺治疗抑制了这一疾病。在解释局部进展率时需要谨慎，因为积极监测的临床再分期发生率(13%)比根治性治疗(3%)高4倍。这些病例中的许多是基于主观的直肠指检或计算机断层扫描(CT)成像，这些方法为开始根治性治疗提供了最弱的理由。

在对我们的试验进行了10年的跟踪调查后，14有人表示保留意见，认为指定的激进疗法并不总是有效。7-9然而，在15年的随访中，根据随机分配，90-92%的男性接受了前列腺切除术或放疗。在主动监测组中，61%的患者接受过前列腺切除术或放疗。我们试验中的管理变更率与其他主动监测项目中的相似，约30%的患者在3年内接受了前列腺切除术或放疗，这一比例在10年时增加到55%，在15年时增加到61%。早期改变治疗方法的决定通常是在没有进展证据的情况下做出的，这可能反映了患者或医生的焦虑。在15年时，主动监测组中39%的男性没有接受根治性治疗，24%的男性没有接受根治性治疗或雄激素剥夺治疗而存活。在这些诊断时的男性中，11%具有2至5的Gleason分级组或3至5的CAPRA评分和T2病分期(表S10)。

我们的研究结果与前列腺癌干预对比观察试验(PIVOT)的结果一致，该试验显示，在患有大量并存疾病的男性中，根治性治疗没有生存益处。28在斯堪的纳维亚前列腺癌组研究4 (SPCG-4)中，29研究人员发现，在有临床症状的患者中，与观察等待相比，根治性治疗具有一致的益处，其中一半的患者有前列腺外疾病的证据。此外，那些在观察等待组的人没有受到积极的监视。2012年，美国预防服务工作组综合了可用数据，并建议不要进行常规PSA筛查，该建议在2018年进行了修改，纳入了患者和医生的共同决策。2随后的研究显示，尽管美国PSA检测减少，区域或晚期前列腺癌发病率增加，但生存统计数据稳定。3我们的试验提供的证据表明，无论使用何种患者分层方法，PSA检测的前列腺癌患者的生存期都很长，并且这种致命疾病不容易受到根治性治疗的影响。

像支点调查员一样，28在根据诊断时的肿瘤分级、肿瘤总长度或最大长度、肿瘤分期、PSA水平或风险分层方法定义的亚组中，我们没有发现差别治疗对前列腺癌死亡率影响的证据。然而，我们发现了一个年龄效应的暗示，这在PIVOT和SPCG-4中都没有发现，28,29其中在诊断时年龄至少为65岁的男性似乎受益于早期根治性治疗，而年龄小于65岁的男性受益于主动监测或手术多于放疗(表S11)。这一发现可能反映了老年男性接受快速根治性治疗的潜在益处，但应谨慎解读，并值得进一步探索。

我们的试验有几个限制。自其诞生以来，治疗和诊断方法不断发展。在试验招募过程中，研究人员没有使用当代多参数MRI或前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描，并且活检不是图像靶向的。该试验的优势包括随机比较PSA检测的临床局限性低或中度风险前列腺癌患者的研究结果，以及基于人群的高水平随机化招募、标准化治疗途径和持续的高随访率。6,30

在中位数为15年的随访中，我们发现无论男性是否接受积极监测、前列腺切除术或放疗，PSA检测的前列腺癌死亡率仍然很低。与主动监测相比，根治性治疗导致疾病进展的风险较低，但并未降低前列腺癌死亡率。尽管主动监测方案被认为不如当代的主动监测那么密集，但主动监测组中有四分之一的人没有接受任何形式的治疗就存活了下来。20年及以上的长期随访对于继续评估各种治疗的可能差异效果至关重要。我们的发现提供了证据，即需要对当前危险分层方法的局限性和指南中的治疗建议有更多的认识。新诊断为局限性前列腺癌的男性及其临床医生在做出管理决策时，可以花时间仔细考虑治疗的利弊。

Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, Metcalfe C, Davis M, Turner EL, Martin RM, Young GJ, Walsh EI, Bryant RJ, Bollina P, Doble A, Doherty A, Gillatt D, Gnanapragasam V, Hughes O, Kockelbergh R, Kynaston H, Paul A, Paez E, Powell P, Rosario DJ, Rowe E, Mason M, Catto JWF, Peters TJ, Oxley J, Williams NJ, Staffurth J, Neal DE; ProtecT Study Group. Fifteen-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 11. doi: 10.1056/NEJMoa2214122. Epub ahead of print. PMID: 36912538.

References (30)

1.Islami F, Ward EM, Sung H, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, part 1: national cancer statistics. J Natl Cancer Inst 2021;113:1648-1669.

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