下一代冠状病毒疫苗:图解指南

Ewen Callaway

新技术可能提供更有效或更广泛的免疫——但将不得不争夺市场份额。 

A nanoparticle vaccine from South Korean firm SK bioscience, approved in 2022.Nik Spencer/Nature. Adapted from A. C. Walls et al. Cell 183, 1367–1382 (2020).

对抗新型冠状病毒冠状病毒的疫苗已被用于数十亿人，以保护他们免受新冠肺炎病毒的感染，并拯救了2000多万人的生命。但是病毒变体可以逃避原始疫苗提供的一些免疫。因此，世界各地的疫苗开发商正在研发数十种“下一代”新冠肺炎疫苗:不仅仅是第一个版本的更新，而是使用新技术和新平台的疫苗。

这些疫苗是一个多样化的群体，但总体目标是提供对病毒变化有弹性的长期保护。有些可以抵御更广泛的冠状病毒，包括尚未出现的冠状病毒。其他疫苗可能提供更强的免疫力，可能以较低的剂量提供，或者可能更好地防止病毒的感染或传播。

这是对下一代疫苗的期望。

为什么我们需要更多的疫苗？

一句话:进化。第一批被批准的新冠肺炎疫苗被测试了对新型冠状病毒病毒的保护作用，该病毒自首次被发现以来没有发生太大变化。这些疫苗有不同的类型—有些由信使RNA组成，有些是冠状病毒本身或其某些蛋白质的灭活版本——但所有这些都是通过将身体暴露于抗原(病毒的一部分)来激发免疫反应，而不会导致疾病。

从广义上讲，这种免疫反应来自B细胞和T细胞，B细胞产生的抗体可以阻止新型冠状病毒感染细胞，T细胞可以破坏被感染的细胞(并支持其他免疫反应)。

疫苗接种还会产生一个“记忆细胞”池，用于长期免疫，即使在最初的抗体水平下降之后。在随后的感染中，记忆B细胞开始增殖并分化成产生更多抗体的细胞(见“冠状病毒疫苗如何预防新型冠状病毒”)。

Nik Spencer/Nature.

尽管这些疫苗对严重疾病提供了持久的保护，但它们对病毒感染的保护在几个月内就会减弱。新型冠状病毒的变体，如奥密克戎，已经进化出突变，使它们能够逃脱这种免疫。例如，最初疫苗产生的记忆反应产生的抗体不容易与Omicron结合。这有助于减少对感染的保护(见“冠状病毒变异体避免免疫”)。

Nik Spencer/Nature.

已经引入了第二代疫苗来增强对Omicron变种的免疫力。很可能此外，疫苗的变异体特异性更新将紧随其后，努力跟上病毒的进化——尽管还不清楚随着免疫力下降和新型冠状病毒病毒的进一步进化，它们提供的保护是否会特别持久。

因此，研究小组正在采取多种方法开发新疫苗。

最新疫苗

为了应对新型冠状病毒变种，疫苗开发商辉瑞BioNTech和Moderna去年推出了更新的mRNA疫苗。这些被称为二价疫苗，因为它们编码来自原始病毒和Omicron的刺突蛋白分子。(刺突蛋白是新型冠状病毒用来结合细胞的。)

二价疫苗以几种方式发挥作用。像其他新冠肺炎加强注射一样，它们刺激先前疫苗已经建立的记忆B细胞；这种细胞反应中的一部分会产生能够识别Omicron的抗体。它们的效力也可以随着时间的推移而增强:当出现Omicron的S蛋白时，记忆B细胞经历了一个突变和选择的进化“训练”过程，产生了一群B细胞，这些B细胞编码的抗体与Omicron的S蛋白结合得更紧密。最后，二价疫苗的Omicron成分也招募产生自身抗体的新B细胞(见“更新疫苗”)。

Nik Spencer/Nature.

这些效果可能意味着二价加强剂比加强剂量的原始疫苗提供了更好的保护。但是它仍然不清楚这种优势在实践中有多大。

包括辉瑞BioNTech在内的一些开发商也在研究联合疫苗，以保护人们免受新冠肺炎和其他疾病——最常见的是流感——的侵害。几乎所有都处于发展的早期阶段。

广泛保护性疫苗

新冠肺炎疫苗的更新总是比进化中的病毒落后一两步。科学家们希望开发“广泛保护性”疫苗，可以针对未来的新型冠状病毒变种，甚至相关的冠状病毒。

其中一些疫苗的目标是产生针对刺突蛋白特定区域的免疫反应，这些刺突蛋白在新型冠状病毒变异体和一些相关冠状病毒物种中是保守的，这意味着它们在新的变异体中不会发生变异。一个感兴趣的区域是受体结合域(RBD)，它与人类细胞上的ACE2受体蛋白结合，并被体内一些最有效的感染阻断抗体靶向。

至少有两个团队，一个在西雅图的华盛顿大学，另一个在帕萨迪纳的加州理工学院，正在制造“嵌合”疫苗:点缀着来自新型冠状病毒的RBDs和来自同一家族的冠状病毒(称为sarbecoviruses)的纳米颗粒，例如SARS-CoV和其他从蝙蝠中分离出来的病毒。

当B细胞在这些镶嵌纳米颗粒上识别出一个以上的RBD——锁定多个病毒物种的保守区域——它会强烈结合。这进而引发B细胞繁殖并产生更多抗体(以及记忆B细胞以对抗未来的感染)。仅识别一种病毒RBD的B细胞结合较弱，不会产生这种反应。研究人员希望使用镶嵌纳米颗粒将产生一个丰富的抗体库，可以识别冠状病毒物种中的多个RBD见“更广泛的保护？”).

Nik Spencer/Nature. Adapted from Caltech (https://go.nature.com/3R6GWJ3)

动物研究表明，这些疫苗确实引发了针对不同的sarbecoviruses的保护性反应(参见，例如， A. A. Cohen et al. Science 377, eabq0839; 2022)

首批临床试验将在未来两年内开始。

超越S蛋白

许多第一代新冠肺炎疫苗只引发针对新型冠状病毒刺突蛋白的免疫反应。

但一些下一代疫苗也提供其他病毒蛋白，希望产生更多样的免疫反应，安全地模拟感染赋予的保护。这种方法也可以减轻新的刺突变异的影响(见“靶向其他病毒蛋白”)。

Nik Spencer/Nature. Adapted from Stanford Univ. (https://go.nature.com/3WV2FB6)

刺突蛋白是制造抗体的B细胞的主要目标。但是破坏受感染细胞的T细胞可以识别许多其他新型冠状病毒蛋白。出于这个原因，传递其他蛋白质的疫苗可以帮助保护免疫系统不产生强烈抗体反应的人。这种疫苗也可能对病毒进化更有抵抗力，因为非刺突蛋白在变异体之间的差异较小。

美国生物技术公司Gritstone正在开发一种这样的疫苗:它使用mRNA疫苗技术为几种新型冠状病毒蛋白提供指令。与此同时，德克萨斯州生物技术公司Vaxxinity正在开发一种基于蛋白质的疫苗，这种疫苗将使身体暴露于多种抗原。该公司表示，它计划今年申请英国和澳大利亚的授权，此前一项三期试验显示，该疫苗是安全的，当用作加强剂时，会产生强烈的抗体反应。

新平台设计

对下一代疫苗进行分类的另一种方式是通过向体内输送的方法。现有的疫苗使用至少四种方法中的一种:核酸疫苗(主要是mRNA)指导细胞制造新型冠状病毒刺突蛋白；灭活疫苗使用冠状病毒本身的版本；蛋白质疫苗由刺突蛋白或其RBD组成；病毒载体疫苗使用改造过的病毒将刺突蛋白的指令传入细胞。下一代疫苗可能涉及对这些设计的调整或对输送机制的改变，这可能会提高性能。

自我扩增RNA

mRNA疫苗有助于扭转疫情的趋势，特别是在富裕国家，绝大多数疫苗都已售出。这项技术的一个转变可能会使疫苗更便宜甚至更有效，同时将副作用降到最低。

由辉瑞BioNTech和Moderna(与美国国家过敏和传染病研究所合作)开发的疫苗由包装在脂肪纳米颗粒中的改良版spike的mRNA组成。在这项技术的更新版本中，自我扩增RNA (saRNA)疫苗还包括一种酶的指令，该酶指示细胞产生更多的spike副本(见“自我扩增RNA”)。

Nik Spencer/Nature.

这意味着，与传统的mRNA疫苗相比，更小剂量(可能更便宜)的saRNA疫苗可以实现相同甚至更强的免疫反应。较小的初始剂量也可能减少副作用。

一种由美国公司Arcturus Therapeutics开发的saRNA疫苗于2022年4月完成了第三阶段试验；该公司现在已经在日本开始了另一项三期试验，它说，这可能导致在日本申请授权。Gritstone正在使用saRNA技术在已经完成一期试验的候选T细胞疫苗中提供额外的新型冠状病毒蛋白。

纳米粒子上的蛋白质

几种基于蛋白质的新冠肺炎疫苗已经获得全球批准，包括美国生物技术公司Novavax生产的疫苗。它们的低成本和易于生产使它们具有吸引力；它们通常由整个新型冠状病毒刺突蛋白或其RBD的稳定形式制成。

一类新的疫苗是由蛋白质制成的，这些蛋白质可以自我组装成足球形状的结构，上面点缀着长钉或RBD。模仿真实病毒的病毒分子的重复排列产生了特别有效的免疫反应。

加州理工学院和华盛顿大学开发的“马赛克”疫苗(布满了来自多种冠状病毒的RBD)就是这种努力的一个例子。

另一种纳米粒子疫苗已经获得批准:2022年4月，韩国监管机构批准了一种疫苗，这种疫苗也是由华盛顿大学开发的，含有来自原始版本新型冠状病毒的RBDs。一项III期试验表明，该疫苗将抗体反应提高到比阿斯利康和英国牛津大学开发的病毒载体疫苗高出几倍的水平，该疫苗使用编码刺突抗原的黑猩猩腺病毒。

然而，开发这种疫苗的韩国公司SK生物科学(SK biosciences)在2022年末表示，由于韩国对这种疫苗的需求较低，该公司已暂停生产。

马里兰州银泉的美国沃尔特里德陆军研究所的研究人员领导的一个小组正在开发另一种蛋白质纳米颗粒疫苗，使用一种称为铁蛋白的载铁蛋白质。这自组装成一个球形颗粒，然后布满了完整的新型冠状病毒刺突蛋白。它目前正在进行早期试验(见“纳米粒子平台”)。

Nik Spencer/Nature. Adapted from Stanford Univ. (https://go.nature.com/3WV2FB6) and WRAIR (https://go.nature.com/3JTX3XU)

鼻腔疫苗

一些新冠肺炎疫苗是通过鼻腔或口腔以雾状吸入，或者以滴鼻剂的形式吸入。通过在新型冠状病毒病毒进入身体的部位——鼻子和嘴巴周围的薄粘膜——激发免疫反应，这些疫苗在理论上可以，在病毒传播之前阻止它.

来自动物研究的数据表明这是可能的，至少有五种鼻用疫苗已经被批准使用——中国两种，印度、伊朗和俄罗斯各一种。但是还没有数据表明这些疫苗在减少病毒感染或传播方面是否比注射更好。

Nik Spencer/Nature.

流行病预防创新联盟(CEPI)的疫苗研发执行主任梅拉妮·萨维尔说，开发这些疫苗和其他下一代新冠肺炎疫苗的一个关键挑战是证明它们能够真正改善现有的联合疫苗。该联盟是一个总部设在奥斯陆的基金会，是下一代新冠肺炎疫苗的主要资助者。

激烈的竞争

所有的下一代疫苗都必须争夺市场份额。已经有50多种疫苗获得批准，还有数百种处于早期和晚期临床试验阶段；数百家已经被放弃(见“一个活跃的市场”)。

Nik Spencer/Nature. Source: Airfinity

在已批准的疫苗中，只有少数疫苗控制了已施用的剂量(见“主要参与者”)。

Nik Spencer/Nature. Source: Airfinity

伦敦生命科学信息公司Airfinity的分析主管Matt Linley说，尽管有大量的研究，但目前的mRNA疫苗，如Moderna和辉瑞BioNTech疫苗，可能会占据主导地位。包含Omicron成分的二价疫苗的快速发展表明，这些疫苗可以快速适应。如果需要另一次更新，“mRNA疫苗将是能够快速反应的市场领导者”，Linley说。

萨维尔补充说，新冠肺炎不再像过去那样被视为无所不包的紧急情况，因此与第一代疫苗的极快速度相比，开发商和监管机构的行动将更加缓慢。“我们不应该匆忙通过，因为这些需要是对新冠肺炎长期耐用的疫苗类型。”

但萨维尔说，即使新疫苗技术的研究没有直接为对抗新冠肺炎带来回报，它仍然可以支持对抗其他疾病的努力，例如CEPI为不同病毒家族建立“疫苗库”的工作，以提高对未来威胁的准备。

Callaway E. The next generation of coronavirus vaccines: a graphical guide. Nature. 2023 Feb;614(7946):22-25. doi: 10.1038/d41586-023-00220-z. PMID: 36726000.