16个国家的人类猴痘病毒感染情况—2022年4月至6月

John P. Thornhill

 摘要

背景

在2022年4月之前，除了流行猴痘病毒的非洲地区之外，很少报告人类感染猴痘病毒。目前，世界各地都有病例发生。感染的传播、危险因素、临床表现和结果定义不清。

方法

我们成立了一个国际临床医生合作小组，他们参与了一个国际病例系列，描述聚合酶链反应证实的猴痘病毒感染的表现、临床过程和结果。

结果

我们报告了2022年4月27日至6月24日期间在16个国家的43个地点诊断的528例感染。总体而言，98%的感染者是同性恋或双性恋男子，75%是白人，41%感染了人类免疫缺陷病毒；平均年龄为38岁。在95%的感染者中，怀疑传播是通过性行为发生的。在这个病例系列中，95%的人出现皮疹(64%的人≤10处病变)，73%的人出现肛门生殖器病变，41%的人出现粘膜病变(54人出现单一生殖器病变)。皮疹前常见的全身特征包括发热(62%)、嗜睡(41%)、肌痛(31%)和头痛(27%)；淋巴结病也很常见(56%有报道)。据报告，在接受检测的377人中，有109人(29%)伴有性传播感染。在有明确暴露史的23人中，中位潜伏期为7天(范围为3至20天)。在分析精液的32人中有29人检测到猴痘病毒DNA。5%的人接受了抗病毒治疗，70人(13%)住院治疗；住院的原因是疼痛管理，主要是严重的肛门直肠疼痛(21人)、软组织双重感染(18)、咽炎限制口服摄入(5)、眼部病变(2)、急性肾损伤(2)、心肌炎(2)和感染控制目的(13)。没有死亡报告。

结论

在这一系列病例中，猴痘表现为各种皮肤病学和全身性临床表现。在猴痘传统流行地区以外同时发现病例突出表明需要快速识别和诊断病例以遏制进一步的社区传播。

猴痘病毒是一种与引起天花的病毒有关的人畜共患正痘DNA病毒，于1970年在刚果民主共和国(前扎伊尔)首次在人类中被描述。据报道，非洲有零星的感染暴发，通常源于与野生动物宿主(特别是啮齿动物)的接触。这种疫情和非洲以外的旅行相关病例的二次传播有限，因此人与人之间的传播被认为是低效的。尽管猴痘病毒已经在传统上流行的地区传播了几十年，但对猴痘的研究一直被忽视且资金不足。自2022年5月初以来，5个地区的50多个国家报告了3000多起猴痘病毒感染，促使世界卫生组织于2022年6月23日宣布猴痘为“中度公共卫生关切的不断演变的威胁”。

猴痘病毒的传播通过大的呼吸道飞沫、与皮肤损伤的密切或直接接触以及可能通过被污染的污染物发生。没有明确的证据表明性传播是通过精液或阴道液进行的。已经描述了垂直传播和胎儿死亡。

地方性猴痘通常是自限性的，分支依赖性病死率为1-10%。疾病通常始于发热，随后发展为面部和身体的多发性丘疹、水疱性脓疱和溃疡性病变以及显著的淋巴结病。并发症包括肺炎、脑炎、角膜炎和继发性细菌感染。据报道，幼儿和免疫缺陷者，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，出现严重后果的风险增加，但有效的抗逆转录病毒疗法(ART)是否能改善这种风险尚不清楚。

目前猴痘病毒感染在人类中的全球爆发表明了病毒生物学方面的变化、人类行为的变化或两者都有；这种变化可能是由天花免疫力下降、冠状病毒疾病2019(新冠肺炎)预防措施放松、国际旅行恢复以及与大型聚会相关的性互动所驱动的。迄今为止，目前的传播不成比例地影响了同性恋或双性恋男子以及其他男男性行为者，这表明通过性网络的传播被放大了。

系统发育分析表明，该病毒已经在流行地区之外传播了一段时间而未被发现，可能伪装成其他性传播感染(STI)。当前国际病例定义(表S1和图S1)补充附录，可在NEJM.org获得本文的全文)可能不足以反映临床表现的变化范围，允许早期识别，澄清传播途径，并为国际公共卫生政策和临床试验提供信息。我们在此报告的病例系列可能有助于了解应对措施。

方法

案例定义和识别

我们使用了英国卫生安全局(UKHSA)对确诊病例的定义:实验室确认的猴痘病毒感染，定义为在任何解剖部位的标本中猴痘病毒聚合酶链反应(PCR)检测呈阳性结果。用于鉴定猴痘病毒感染的临床合格PCR检测的类型根据可用性和指南在当地确定。

图1.SHARE-net贡献站点的全球分布。

为了应对世界范围的疫情，总部设在伦敦的性健康和艾滋病毒全东方研究协作组织(SHARE)的学术研究人员通过非正式的临床和研究网络与受影响国家的同行联系，并组成了一个全球协作小组。这个小组的成员为便利样本病例系列做出了贡献，以提高病例识别的效率。SHARE-net贡献站点的地理分布如所示图1。

数据收集

每个投稿中心在2022年5月31日完成一份确定的结构化病例报告电子表格(图S2)。使用了下拉菜单和自由文本字段。病例报告电子表格收集了临床数据，不属于研究方案的一部分。感兴趣的变量来源于本次暴发前的病例定义和演变中的国际病例定义。基于我们网络内不断增长的临床经验，对病例报告电子表格进行了反复改进。我们特别关注潜在暴露、人口统计学特征、早期症状、临床发现和诊断。自2022年4月27日以来诊断的感染，在2022年6月1日至6月24日之间报告。为临床图像网络库的统一呈现提供了模板(可在补充附录).

伦理考量

卫生保健提供者邀请经PCR证实患有猴痘的人参与病例系列研究。根据当地标准获得书面知情同意书，并保存在参与者的临床档案中，必要时还需当地机构审查委员会的批准。对于本报告中包含的图像的使用，获得了单独的图像专用同意书。经过身份验证的数据被安全地转移到协作站点，并在伦敦玛丽女王大学Barts癌症研究所数据安全港内进行存储和分析。

统计分析

使用SPSS软件第28版(IBM)分析数据。提供汇总或去标识的数据，以避免演绎披露感染者的身份。

结果

感染者

本系列共包括来自五大洲、16个国家和43个临床点的528例确诊人类猴痘感染病例(图1)。感染者的人口统计学和临床特征总结于表1。

总体而言，98%的感染者是同性恋或双性恋男性，75%是白人。平均年龄为38岁。共有41%的人感染了艾滋病毒，其中绝大多数人的艾滋病毒感染得到了很好的控制；96%的艾滋病毒感染者正在接受抗逆转录病毒疗法，95%的艾滋病毒载量低于每毫升50个拷贝(表2).57%的未知HIV感染者在发病前一个月进行了暴露前预防。

临床发现

图2.确诊人类猴痘病毒感染者的病变。图A显示了患有猴痘的人的皮肤损伤的发展；图a1和a2显示面部病变，图像b1至b3显示阴茎病变，图像c1和c2显示前额病变。聚合酶链式反应(PCR)状态会显示出来(如果有的话)。IM表示肌内，MSM男男性行为者。图B显示了口腔和口腔周围病变(图像a，口腔周围脐状病变；图像b，第8天口周水疱病变，PCR阳性；图c，第7天左角口腔溃疡，PCR阳性；图像d，舌溃疡；图像e，第5天的舌损伤，PCR阳性；以及图像f、g和h，分别是第0、3和21天的咽部病变，第0和3天的PCR阳性和第21天的阴性)。图C显示肛周、肛门和直肠损伤(图a，第6天的肛门和肛周损伤，PCR阳性；图像b和c，单个人的直肠和肛门病变，PCR阳性；图像d，肛周溃疡，PCR阳性；图像e，肛门病变；图像f，第3天脐状肛周病变，PCR阳性；图像g，第3天脐状肛周病变，PCR阳性；和图像h，第2天肛周溃疡，PCR阳性)。

本病例系列中猴痘的特征总结于表3。95%的人出现皮肤损伤(图2)。最常见的解剖部位是肛门生殖器区(73%)；躯干、手臂或腿(55%)；面部(25%)；手掌和脚掌(10%)。描述了广泛的皮肤损伤(参见临床图像网络库)，包括黄斑、脓疱、水疱和结痂损伤，并且同时存在多个阶段的损伤。在有皮肤病变的人中，58%的人有被描述为水泡性脓疱的病变。病变的数量变化很大，大多数人有10个或更少的病变。总共有54名患者仅表现为单一生殖器溃疡，这突出了误诊为不同性传播感染的可能性。41%的人报告有粘膜损伤。据报道，61名患者的主要症状是肛门直肠粘膜受累；这种受累与肛门直肠疼痛、直肠炎、里急后重或腹泻(或这些症状的组合)有关。口咽症状被报告为26人的初始症状；这些症状包括咽炎、咽痛、会厌炎和口腔或扁桃体损伤。在3名患者中，结膜粘膜损伤是主要症状之一。病程中常见的全身特征包括发热(62%)、嗜睡(41%)、肌痛(31%)和头痛(27%)，这些症状通常先于全身性皮疹；淋巴结病也很常见(56%)。

最初的表现特征和随后的皮肤和全身特征序列(作为自由文本捕获)显示了相当大的差异。最常见的表现是最初的一个或多个皮肤损害，主要在肛门生殖器区域、身体(躯干或四肢)或面部(或这些位置的组合)，损害的数量随着时间的推移而增加，并具有或不具有系统性特征(参见临床图像网络库中的一系列时间线)。由于该病例系列的观察性质、出现时间的可变性以及对临床记录的依赖，只有30人获得了潜在暴露和症状的清晰年表。在这30人中，23人有明确定义的暴露事件，从暴露到出现症状的中位时间为7天(范围为3至20天)。30人中有17人出现前驱病变；然而，也观察到孤立的肛门生殖器或口腔病变(13人)。从出现症状到首次PCR阳性结果的中位时间为5天(范围:2至20天)，从出现首次皮肤损伤到出现其他皮肤损伤的中位时间为5天(范围:2至11天)(参见临床图像网络库)。在有随访PCR检测数据的人群中，病变保持阳性的最晚时间点是症状出现后21天。

HIV感染者和未感染者的临床表现相似。艾滋病毒感染者的临床特征见表2。在接受检测的377人中，有109人(29%)报告了伴发性传播感染，在接受检测的人中，淋病、衣原体和梅毒的检出率分别为8%、5%和9%。

传播

临床医生报告的猴痘病毒传播的可疑途径是95%的人的性密切接触。无法确认性传播。528人中有406人有性经历；在这406人中，前3个月性伴侣的中位数是5个，147人(28%)报告在诊断前一个月出国旅行，103人(20%)参加过大型聚会(> 30人)，如同性恋尊严庆祝活动。总体而言，已知有169人(32%)在上个月访问过现场性场所，106人(20%)报告在同一时期参与了“化学性行为”(即与甲氧麻黄酮和冰毒等药物相关的性行为)。

总共有70人(13%)住进了医院。最常见的入院原因是疼痛治疗(21人)，主要是严重的肛门直肠疼痛，以及软组织双重感染的治疗(18人)。其他原因包括严重咽炎限制口服摄入(5人)、眼部病变治疗(2人)、急性肾损伤(2人)、心肌炎(2人)和感染控制目的(13人)。根据艾滋病毒状况，入院频率没有差异。发现了三个新的艾滋病毒感染病例。

报告了两种类型的严重并发症:1例会厌炎和2例心肌炎。会厌炎发生在感染HIV的人中，该人的CD4细胞计数低于每立方毫米200个；该患者接受了Tecovirimat（一种抗天花病毒的抗病毒药物）治疗，并完全康复。心肌炎病例为自限性(< 7天)，无需抗病毒治疗即可痊愈。一个发生在CD4细胞计数为每立方毫米780的HIV感染者身上，一个发生在没有HIV感染者身上。没有死亡报告。

总的来说，528人中有5%接受了猴痘特异性治疗。服用的药物包括静脉注射或局部注射西多福韦(2%的人)、替考韦马特(2%)和牛痘免疫球蛋白(< 1%)。

诊断

表4.32例猴痘患者精液中有无病毒DNA的PCR特征。*

初次就诊的健康环境反映了转诊模式，包括性健康或艾滋病毒诊所、急诊科和皮肤科诊所，以及不太常见的初级保健。阳性PCR结果最常见于皮肤或肛门生殖器病变(97%)；其他地点的抽样频率较低。报告的阳性PCR结果百分比为鼻咽标本26%，尿液标本3%，血液标本7%。对来自5个临床场所的32名患者的精液进行了检测，其中29名患者的PCR呈阳性(其中4例病例之前已有报道19) (表4).

讨论

我们描述了一个人类猴痘病例系列，包括在2个月内报告的来自4个世卫组织地区(欧洲、美洲、西太平洋和东地中海)和16个国家的528例感染。性行为，主要是同性恋或双性恋男子之间的性行为，是迄今为止最常被怀疑的传播途径。原发性生殖器、肛门和口腔粘膜病变(可能代表接种部位)的发现支持了性传播的强烈可能性。在32例检测精液的病例中，有29例通过PCR在精液中检测到猴痘病毒DNA，这进一步支持了这一假设。然而，精液是否能够传播感染仍有待研究，因为尚不清楚在这些标本中检测到的病毒DNA是否具有复制能力。与性聚会或桑拿浴相关的群集报告进一步强调了性接触作为传播促进剂的潜在作用。国际旅行和参加与现场性活动相关的大型聚会可以解释通过性网络放大的猴痘感染的全球传播。

我们描述的临床表现具有一些国际公认的病例定义中没有的独特特征。虽然这些定义最近扩大到包括同性恋或双性恋男性以及其他与男性发生性行为的男性作为一个风险群体，但它们没有特别强调粘膜或直肠表现，也没有警告初始单一病变表现的可能性。现有的定义确实建议在任何“不寻常”皮疹的情况下考虑猴痘，但没有涵盖所有可能的表现。单独的生殖器皮肤病变和涉及手掌和脚底的病变很容易导致误诊为梅毒和其他性传播感染，这反过来可能会延误检测。29%的受试者还报告了伴随的实验室确认的性传播感染。因此，我们建议对出现传统性传播感染症状的高危人群考虑猴痘。

在我们的系列研究中，猴痘的诊断最常见于从皮肤或生殖器病变处采集的拭子标本，较少检测咽喉或鼻咽拭子标本和血液。对于出现肛门疼痛或直肠炎的患者，应考虑肛门或直肠拭子。

这一系列病例的临床结果令人放心。大多数病例是轻度和自限性的，没有死亡病例。虽然有13%的人被送进了医院，但是在大多数被送进医院的人中没有严重的并发症。入院的常见原因是疼痛和细菌双重感染。然而，观察到罕见的严重并发症(心肌炎和会厌炎)，因此需要进一步研究该疾病和并发症的全部范围，特别是长期研究，因为我们的随访时间很短。猴痘的临床表现和严重程度在感染或未感染HIV的人群中似乎相似，但在我们研究的几乎所有感染HIV的人群中，HIV得到了很好的控制，CD4细胞计数的中位数为每立方毫米680个细胞。

一小部分人(5%)接受了抗病毒治疗，最常见的是西多福韦或Tecovirimat。关于这些化合物对人类有效性的数据是有限的，尽管动物研究和病例报告表明它们可能是有效的。在这一系列病例中，56人年龄超过50岁，总体而言，9%的人报告曾接种过天花疫苗，因此我们无法对其效果进行评论。

卫生保健专业人员需要接受教育，以识别和管理猴痘病例。需要有针对性的健康促进，敏感地支持在高危人群中加强检测和教育。从一开始就让社区参与制定公共卫生干预措施的实施是至关重要的，以确保它们是适当的和非歧视性的，并避免将疫情推向地下的信息。病灶清除后潜在传染性病毒脱落的持续时间仍不清楚。UKHSA指南建议在感染后使用避孕套8周，但精液中病毒脱落的潜在持续时间和传染性需要研究。疫苗在暴露前预防中的潜在作用也需要研究；在英国、纽约市和加拿大，疫苗目前被提供给具有高感染风险的人。

尽管目前的疫情不成比例地影响了同性恋或双性恋男子以及其他男男性行为者，但猴痘与其说是一种“非洲疾病”，不如说是一种“同性恋疾病”。它可以影响任何人。我们确认了9名患有猴痘的异性恋男性。我们敦促在检查任何人的异常急性皮疹时保持警惕，特别是当皮疹伴有全身症状时，以避免对异性恋者的漏诊。

我们研究的几个局限性需要强调。我们的病例系列是一个观察方便的病例系列，其中感染是用各种(当地批准的)PCR平台确认的。这一系列病例中的人有导致他们寻求医疗护理的症状，这意味着那些无症状、症状较轻或症状不明显的人可能被遗漏了。接受暴露前艾滋病毒预防和性健康诊所的人之间以及艾滋病毒感染者和艾滋病毒诊所之间的既定联系可能导致转诊偏见，特别是考虑到这些群体寻求早期护理的可能性。预计会传播到其他人群，需要保持警惕。症状从出现时就被记录，因此早期症状可能被漏报，限制了潜伏期的信息。

因为病毒没有国界，所以世界需要团结一致，迅速行动，缩小知识差距，遏制疫情。如果没有广泛可用的治疗或预防，快速病例识别对遏制至关重要。正如临床医学中常见的那样，疾病的表现形式多种多样，猴痘也不例外。

来源：Thornhill JP, Barkati S, Walmsley S, Rockstroh J, Antinori A, Harrison LB, Palich R, Nori A, Reeves I, Habibi MS, Apea V, Boesecke C, Vandekerckhove L, Yakubovsky M, Sendagorta E, Blanco JL, Florence E, Moschese D, Maltez FM, Goorhuis A, Pourcher V, Migaud P, Noe S, Pintado C, Maggi F, Hansen AE, Hoffmann C, Lezama JI, Mussini C, Cattelan A, Makofane K, Tan D, Nozza S, Nemeth J, Klein MB, Orkin CM; SHARE-net Clinical Group. Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries - April-June 2022. N Engl J Med. 2022 Aug 25;387(8):679-691. doi: 10.1056/NEJMoa2207323. Epub 2022 Jul 21. PMID: 35866746.