杨丽，杨守京 空军军医大学（第四军医大学）西京医院病理科，西安 710032

 NUT中线癌(NUT midline carcinoma)是一种极少见的伴有睾丸核蛋白(Nuclear protein of the testis, NUT) 基因t(15;19) (q13; p13.1) 易位的未分化癌或中线致死性癌[1]。NUT基因位于15q14，与位于19p13.1的BRD4基因易位形成BRD4-NUT融合基因，是NUT中线癌特异性的分子遗传学改变[2]。NUT中线癌可发生于任何年龄，以中青年多见，多见于纵隔，头颈部等中线部位。1991年，Kees等[3]及Kubonishi等[4]分别报道了1例发生于胸腺未分化癌，通过对肿瘤细胞进行染色体核型分析，显示有瘤细胞染色体t(15;19)易位。NUT中线癌诊断依赖于临床病理学特点，NUT基因的易位检测或BRD4-NUT融合基因分子检测。2009年，NUT单克隆抗体研制成功，其检测敏感性达到87%，特异性则达到100%。Haaek等认为，中线癌的NUT阳性表达率应为≥50%的核弥漫阳性表达[5]。免疫组织化学与FISH检查相结合可使中线癌的敏感性达到100%。

患者女，24岁。主因右侧突眼伴流涕1个月于2014年12月入院，患者无明显诱因出现右侧突眼，伴溢泪及流涕，间断有右侧牙齿疼痛，无鼻塞及面颊部麻木，无头痛，就诊于当地医院诊断“结膜炎”，给予抗炎治疗，效果不佳。10 d前出现涕中带血。CT及MIR示：右侧鼻腔鼻窦包块，突入右侧眼眶内（图1）。后活检提示，小圆细胞恶性肿瘤。以“右鼻腔鼻窦恶性肿瘤”收入院，并将切片及蜡块送入病理科会诊，会诊诊断：未分化癌，进一步明确为睾丸核蛋白（NUT）中线癌。因患者病情进展迅速，入院后行“鼻腔、鼻窦、眶内、颅底肿瘤扩大切除术”，术后病理诊断未分化癌/NUT中线癌。

病理检查：手术见肿瘤位于右侧鼻腔、泪囊、筛窦，突入眶内，侵及泪囊、巩膜，颅底骨质部分破坏吸收，上颌窦及额窦内潴留胶冻样分泌物。送检左额窦肿瘤灰白小组织一块，大小1.0  × 0.8 × 0.6 cm；右泪囊肿瘤灰白灰红小组织一块，大小1.5 ×1.0 ×0.8 cm；右侧鼻腔，鼻窦肿瘤灰白灰红碎组织，大小6.5 × 6.0 ×3.0 cm。镜下为片状或灶性排列的圆形低分化或未分化肿瘤细胞（图2A），黏膜下浸润性生长，局部硬化的纤维间质内瘤细胞呈巢状排列，可见出血、坏死、侵犯骨质。瘤细胞的黏附性差，胞质较少，细胞核大小相对较一致，但核型不规则，异型性明显。染色质细腻或呈颗粒状，核仁明显，核分裂象易见，可见灶性的嗜酸性凋亡小体。胞质嗜酸性或透亮，未见明显的鳞状上皮分化（图2B）。免疫组织化学染色和原位杂交：肿瘤细胞呈AE1/AE3（图3A）、CAM5.2、上皮细胞膜抗原（EMA）、p63（图3B）、34βE12及cyclin D1呈不同程度灶性表达，NUT（图3C）、p53、热反应休克蛋白（HSP）70、SIRT1呈弥漫强阳性表达，波形蛋白呈细胞质阳性，Ki－67阳性指数约70%。白细胞共同抗原（LCA）、melanin A、HMB45、结蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD10、CD30、CD68、MyoD1、肌生成素、bcl－2、CD31、CD34、嗜铬粒素A（CgA）、突触素、CD56、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S－100蛋白、CK20及甲状腺转录因子（TTF）－1均阴性。EBER原位杂交阴性。

随访：患者术后行规律放化疗，随访至2019年11月未见复发及转移。

讨论

本例发生于青年女性鼻腔的未分化癌，以右侧突眼为首发症状，发生于鼻腔，侵及眼眶，NUT免疫组织化学显示特征性核点状弥漫阳性，支持NUT中线癌诊断。鼻腔NUT中线癌累及眼眶检索出5例报道 [6-8]。此外，我们新发现该肿瘤有SIRT1和HSP70阳性，可能对该肿瘤发生发展有重要意义。

本例镜下肿瘤细胞形态呈圆形，弥漫或巢状分布，表现为低分化癌或未分化癌，免疫组织化学上皮标志物AE1/AE3、CAM5.2、EMA及鳞状上皮标志物p63、34βE12均呈不同程度灶性表达，原位杂交EBER表达阴性，NUT呈弥漫核点状阳性，结合形态及免疫表型支持NUT中线癌的诊断，且与文献报道的病例特点相一致。因此对于发生于头颈部及胸腔等中线器官，患者年龄多较轻，伴有上述组织形态学及免疫表型特点，NUT抗体标记阳性（≥50%），或FISH等检测确定有NUT基因易位或BRD－NUT融合基因，可诊断NUT中线癌。当瘤细胞为局灶性NUT抗体阳性（<50%）或NUT阴性表达时，如仍高度疑为中线癌应再进行FISH等检测[5]。

NUT中线癌分化差，由大小较一致的，呈巢、片状分布的圆形细胞组成，因此需与鼻腔其他圆形细胞肿瘤，如原始神经外胚叶肿瘤、胚胎型或腺泡状横纹肌肉瘤、促纤维组织增生性小细胞肿瘤、恶性黑色素瘤、嗅神经母细胞瘤、神经内分泌癌、生殖细胞肿瘤以及大细胞淋巴瘤等进行鉴别。本例免疫组织化学，LCA、黑色素瘤（Melanin A、HMB45、S-100蛋白）、肌源性（结蛋白、SMA、MyoD1、肌生成素）、神经内分泌（CgA、突触素、CD56、NSE）、内皮细胞（CD31、CD34）、生殖细胞（CD30）及组织细胞（CD68）等标志物均阴性及原位杂交EBER表达阴性，且很少伴有NUT表达，可排除以上肿瘤。

另外，我们还在该病例中首次检测到p53，沉默信息调节因子1 (silent information regulator 1，SIRT1)及HSP70表达的弥漫强阳性。SIRT1是一种核蛋白，可通过与不同的非组蛋白相互作用参与细胞增殖、衰老、凋亡及血管发生等，导致肿瘤抑制因子与促进因子平衡关系的打破最终导致了肿瘤的发生[9]。HSP70是一种主要的细胞分子伴侣，HSP家族中最保守和最主要的一类，其主要参与肿瘤细胞周期调控、增殖、凋亡和分化，与肿瘤的发生发展及预后密切相关。近年研究表明，HSP70能与突变型p53结合形成热休克蛋白多肽复合物，可能是某些肿瘤发生，发展的机制之一[10, 11]。p53、SIRT1、HSP70在NUT中线癌的高表达，其可能参与其发生、发展，但具体机制仍需进一步研究。

NUT中线癌是一种少见的高侵袭性的恶性肿瘤，任何年龄均有可能发生，大部分发生于中线器官，以往均被归入低分化癌或未分化癌，可伴有鳞样分化，其病因及组织起源不明，已有的研究显示它与EB病毒及人乳头状瘤病毒感染无关 [12, 13]，也不同于某些鳞状细胞癌的发生与环境因素密切相关，患者一般无吸烟史。临床病情进展快，平均生存期不足一年。因此对于发生于纵隔及以上中线部位的低分化癌或未分化癌，尤其是青年人，有必要进行NUT的检测，提高NUT中线癌的诊断率，同时进行p53、SIRT1及HSP70的检测，有助于判断其临床预后。

NUT中线癌是近年来人们刚刚认识到的一种有独特分子遗传学改变的实体肿瘤，此肿瘤病程进展凶险，目前尚未建立特异性的治疗方案，早期发现并广泛手术切除仍是目前主要的治疗方式，并结合放化疗等辅助治疗。本例经早期诊断，并进行广泛肿瘤切除，随后进行性规律的放、化疗，随访60个月，未出现复发或转移的临床证据。随着对此肿瘤的关注及研究的深入，相信有更多的病例会被相继发现，它的发生部位、组织学形态、细胞起源、分子遗传学改变机制、治疗及预后等特点仍需进一步的研究及探讨。

参考文献

1.    Marx A, French CA, Fletcher JA. Carcinoma with t(15;19) translocation. In: Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC, eds. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press; 2004:185-186.

2.     French CA, Miyoshi I, Kubonishi I, Grier HE, Perez-Atayde AR, Fletcher JA. BRD4-NUT fusion oncogene: a novel mechanism in aggressive carcinoma. Cancer Res. 2003; 63(2):304-307.

3.     Kees UR, Mulcahy MT, Willoughby ML. Intrathoracic carcinoma in an 11-year-old girl showing a translocation t(15;19). Am J Pediatr Hematol Oncol. 1991; 13(4):459-464.

4.     Kubonishi I, Takehara N, Iwata J, Sonobe H, Ohtsuki Y, Abe T, et al. Novel t(15;19)(q15;p13) chromosome abnormality in a thymic carcinoma. Cancer Res. 1991; 51(12):3327-3328.

5.     Haack H, Johnson LA, Fry CJ, Crosby K, Polakiewicz RD, Stelow EB, et al. Diagnosis of NUT midline carcinoma using a NUT-specific monoclonal antibody. Am J Surg Pathol. 2009; 33(7):984-991.

6.     Bauer DE, Mitchell CM, Strait KM, Lathan CS, Stelow EB, Luer SC, et al. Clinicopathologic features and long-term outcomes of NUT midline carcinoma. Clin Cancer Res. 2012; 18(20):5773-5779.

7.     Stelow EB. A review of NUT midline carcinoma. Head Neck Pathol. 2011; 5(1):31-35.

8.     D'Souza JN, Notz G, Bogdasarian RN, Cognetti DM, Curry JM, Rosen MR, et al. Orbital Involvement by NUT Midline Carcinoma. Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. 2015; 31(6):e147-150.

9.     Lin Z, Fang D. The Roles of SIRT1 in Cancer. Genes Cancer. 2013; 4(3-4):97-104.

10.  Zylicz M, King FW, Wawrzynow A. Hsp70 interactions with the p53 tumour suppressor protein. EMBO J. 2001; 20(17):4634-4638.

11.  Jolly C, Morimoto RI. Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(19):1564-1572.

12.  Stelow EB, French CA. Carcinomas of the upper aerodigestive tract with rearrangement of the nuclear protein of the testis (NUT) gene (NUT midline carcinomas). Adv Anat Pathol. 2009; 16(2):92-96.

13.  Stelow EB, Bellizzi AM, Taneja K, Mills SE, Legallo RD, Kutok JL, et al. NUT rearrangement in undifferentiated carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg Pathol. 2008; 32(6):828-834. 

中华病理学杂志 2015; 44(12):912-913   0529-5807-44-12-018s.pdf