癌细胞静悄悄、无休止、无秩序地增生、转移,大量消耗体内营养物质,导致身体免疫机制下降，直到出现身体症状或健康体查时才会注意到它。癌细胞发生、增殖和转移等过程中在患者身体内留下一些踪迹。捕捉到隐藏到这些悄无声息的癌症信号——肿瘤标志物，可以帮助医生癌症诊疗过程中做出更加精准的判断。

肿瘤标志物指癌细胞在发生、增殖、分化、转移、坏死崩解等过程中异常转录、表达、分泌或释放一些有关的物质，机体对肿瘤存在和生长做出反应也会异常产生或上调一些生理物质，主要包括蛋白质、多肽、激素、酶、多胺、癌基因产物、病毒抗原、游离细胞等，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质。用生物化学，免疫学、分子生物学及细胞生物学等方法辅以先进的仪器手段可以测定这些物质，判定与肿瘤活动密切的相关信号可作为肿瘤标志物。肿瘤标志物被可用于鉴别癌症类型、判断癌症分期、预测癌症生长速度、治疗靶点确定、药物反应选择、观察治疗效果、监测复发和预后评价等。

返祖信号

癌细胞被认为一种返祖现象，成体细胞经过去分化返回了类似于胚胎干细胞的幼稚状态，巧妙地避开了人体免疫系统和药物的攻击，并重新表达胚胎时期特有的一些分子信号。

癌胚蛋白：人类成体细胞发生癌变时会出现去分化现象，某些被关闭的基因重新激活，分泌一些胚胎时期特有的蛋白，包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、胰胚胎抗原（POA）癌胚铁蛋白 （CEF） 等；AFP可以在大约80%的肝癌患者血清中升高，在生殖细胞肿瘤出现AFP阳性率为50%；CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。

分化抗原：恶性肿瘤细胞通常发生去分化到细胞发育的某个幼稚阶段，其形态和功能均类似于未分化的胚胎细胞，可表达其他正常组织的分化抗原，如胃癌细胞可表达ABO血型抗原，或表达该组织自身的胚胎期分化抗原。Melan-A、gp100和tyrosinase等属于此类抗原。

异常代谢信号

癌细胞通过不同寻常的代谢途径获取维持不断增殖所必需的分子材料和能量，主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远大于正常细胞。癌细胞异常代谢导致一些同工酶、激素、血浆蛋白等发生改变。

酶类标志物：肿瘤状态时，血清中某些酶活力或同工酶谱将发生异常改变，如：前列腺酸性磷酸酶（PAP）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-L岩藻糖苷酶（AFU）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、神经原特异性烯醇化酶（NSE）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等同工酶均可作为肿瘤标志物。端粒酶是一种反转录酶，可修补端粒序列。在正常机体中除少数干细胞和生殖细胞外，体细胞中端粒酶均处于失活状态，但是几乎在所有肿瘤细胞中均可检测到此酶的活性，因此可作为肿瘤标志物。

激素标志物：非内分泌癌组织中出现激素样物质，称为异位激素。内分泌腺癌使分泌的激素增加，称为原位激素异常。这两种情况均可作为肿瘤诊断的依据。甲状腺髓样癌、肺腺癌及小细胞肺癌的病人血清降钙素（CT）明显升高。在妊娠和患绒毛膜上皮癌时人绒毛膜促性腺激素（hCG）明显增高。人胎盘催乳素（HPL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、甲状腺旁激素（PTH）等也可作为肿瘤标志物

血浆蛋白标志物：血清蛋白是最早发现的肿瘤标志物，如β2微球蛋白（β2m）在临床上多用于证实淋巴系统肿瘤，铁蛋白（Fer）可辅助诊断肝癌，本周蛋白（BJP）是多发性骨髓瘤的典型标志物。一般来讲这类标志物特异性稍差，但检测方法相对比较容易，常作常规检测项目。

多胺类标志物：一类有两个碱性氨基低分子族化合物，主要由鸟氨酸脱羧生成的腐胺（PUT）及来自甲硫氨酸的精胺（SPM）和精脒（SPD）等一类内源性小分子直链有机碱组成，能对带负电荷的核酸和蛋白质大分子起到螯合作用。多胺类物质普遍分布于生物体细胞内与DNA、RNA及蛋白合成关系密切。正常人体细胞对体液中多胺的刺激，通过负反馈机制使细胞内多胺合成下降。肿瘤病人尿中多胺浓度明显升高，多胺能抑制机体免疫排斥反应，促使肿瘤细胞加速生长。

热休克蛋白：热休克蛋白是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。Hsp90α是热休克蛋白家族中的重要成员，参与了癌症发生与转移几乎所有的主要活动，肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等恶性肿瘤患者血液里Hsp90α含量明显多于健康人。

基因突变信号

从分子生物学的角度，一般认为人类癌症是由致癌基因和肿瘤抑制基因突变积累造成的，包括基因点突变、重排、缺失、甲基化，扩增和插入等，基因突变可及其相关产物可以临床检测。

糖蛋白抗原：是肿瘤细胞膜的糖蛋白或糖脂等结构成分，包括细胞癌变过程出现的新抗原（neoantigen）或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质，如肿瘤特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原(TSA)，非肿瘤细胞所特有的含量在癌变时明显增高肿瘤相关抗原(TAA)，常用的CA系列有：卵巢癌相关抗原CA 125、胰腺肠癌相关抗原CA 19-9、乳腺癌相关抗原CA 15-3、前列腺特异性抗原（PSA）等。

过度表达的抗原：组织细胞发生癌变后，多种信号转导分子的表达量远高于正常细胞。这些信号分子可以是正常蛋白，也可以是突变蛋白，其过度表达还具有抗凋亡作用，可使瘤细胞长期存活，这类抗原包括ras、c-myc等基因产物。

原癌基因：参与细胞的生长、分裂和迁移的重要功能的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守，正常情况下，原癌基因处于抑制状态。原癌基因的突变属于显性突变，因为等位基因中的任何一个基因突变都可能表现为过量表达，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，细胞分裂失控，已发现EGFR、ras、myc、src、sis、myb等家族100多种原癌基因，有人将他们比作汽车的油门。

抑癌基因：一类抑制细胞过度增殖、促进分化和抑制细胞迁移的负调控基因，它们的基因突变也可能使细胞进入恶性增殖的状态，这种突变属于隐性突变，一对等位基因其中一个突变不足以致癌。转录调节因子Rb、p53，负调控转录因子WT，以及 p15、p16、p21、NF-1、PTEN、BRCA1、BRCA2、APC、Axin等都属于抑癌基因，几乎一半的肿瘤患者存在p53基因的失活突变，有人将其比作是汽车的刹车。

DNA甲基化标志：DNA甲基化是一种表观修饰，它在不改变DNA序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。致癌物质的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而导致癌症，这是因为致癌物质降低甲基化酶的活性。DNA总体甲基化水平（即甲基化谱）和特定基因甲基化程度改变可作为肿瘤诊断指标。

单核苷酸多态性(SNPs)：在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。打个比方，如果人体23对染色体是23本书，人体基因30亿个碱基对是这些书中的文字，那么单核苷酸多态性就是浩瀚书海中的排印错误，被“印刻”在染色体中，世代相传。SNP在人类基因组中广泛存在，估计其总数可达300万个甚至更多，研究人员发现超过90个SNPs和乳腺癌发病直接相关。

核酸信号

在肿瘤病人的血液、尿液和痰中可发现癌症特异性的miRNA、lncRNA，癌细胞在破裂和死亡时会释放出飘浮在血液中的基因组片段ctDNA等碎片，这些含有某些类型癌症特征的核酸可作为液体分子标记物。

microRNA：microRNAs(miRNAs)是近年来发现的一类长度为18—24个核苷酸的非编码小分子 RNA，参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动，miRNA 可以担任抑癌基因或者癌基因，与肿瘤的形成有着密切的联系，miRNA也被认为可用于肿瘤的诊断分型，但RNA与蛋白质与DNA相比其稳定性差，分离纯化也相对困难，并且此类生物标志物用于定性分析易受到样本遗传背景的干扰。

血小板RNA：肿瘤细胞能将（突变的）RNA转入血小板中，在癌细胞和肿瘤微环境的基质细胞和免疫细胞的刺激条件下，血小板的pre-mRNA能被剪接为成熟RNA，然后转化为功能性蛋白应对外部刺激。基于肿瘤血小板（TEPs）的RNA测序可用于泛癌症分析、癌症类型的区分和肿瘤基因突变诊断。有研究者从神经胶质瘤和前列腺癌患者中抽取血小板发现了癌症相关的RNA生物标记物EGFRvIII 、PCA3等。

长链非编码RNAs：编码蛋白的基因在基因组中仅占到了1%至2%，长链非编码RNAs（lncRNAs）被认为是基因组中的暗物质，在正常组织和一些常见的癌症组织里确认了超过58,000个lncRNA。 lncRNA 在癌症发生过程中扮演着重要的角色，譬如SChLAP1主要发现在前列腺癌细胞里,它在转移性的前列腺癌里的表达量比早期癌高很多。

环状DNA：存在于染色体外部的奇怪环状DNA（MicroDNAs）存在于人类机体的任何细胞类型中，MicroDNAs足够小以至于其可以编码任何基因，存在种系特异性，不同的细胞类型，比如前列腺癌细胞或卵巢癌细胞，都会产生和特殊类型的microDNAs，因此这就可以使得microDNAs作为潜在的生物标志物来揭示疾病发生的生物学过程。

ctDNA：血浆游离循环肿瘤DNA (ctDNA)是由肿瘤细胞释放到血浆中的单链或者双链DNA，携带有与原发肿瘤组织相一致的肿瘤特异性的基因突变或其它基因组改变信息，能够真实的反映实体瘤组织中的基因突变图谱与频率。ctDNA分析的敏感性和精确度很高，足以进行肿瘤负荷的监测，包括微小残留病灶和抵抗性产生机制的鉴定，监测新生的疾病和新抗治疗突变。

肿瘤转移信号

早在1889年，Paget提出了 “种子和土壤”的学说，认为肿瘤转移的形成是处于旺盛生长状态的肿瘤细胞作为“种子”，当遇到合适的器官、组织的基质环境，即“土壤”时，就会发生肿瘤的转移。循环肿瘤细胞和外泌体的发现不但印证了这一学说，也为临床判断癌细胞转移提供了有力检测手段。

循环肿瘤细胞：指自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞(CTCs)， 其是恶性肿瘤患者出现术后复发和远处转移的重要原因，也是导致肿瘤患者死亡的重要因素。在血液样本中检测循环肿瘤细胞（CTC）就好像大海捞针，一般来说，十亿血细胞里才有一个CTC。对CTC进行单细胞外显子组测序，可以帮助人们追踪肿瘤的演化、引导对肿瘤的治疗、监控肿瘤的复发。

外泌体Exosome：外泌体是一种直径为30-100nm的纳米级脂质包裹体结构，内部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物质。包括肿瘤细胞在内的几乎所有类型的细胞，都可以产生并释放外泌体。外泌体由细胞分泌释放出来，在血液等体液内传播，最后又可被其他细胞吞噬，是细胞间通讯的重要介质。免疫细胞（DCs、NK细胞、CD4+和CD8+ T细胞等；MDSCs、Tregs和Bregs）和肿瘤细胞之间通过外泌体进行信息交换，宿主细胞或肿瘤细胞分泌的外泌体参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移。

感染性肿瘤信号

细菌、病毒和寄生虫是最大的致癌因素，尽管这些因素是可以避免的，可能有多达四成癌症是由病毒引起的，包括脑瘤和白血病。利用现有医疗框架中的服务如疫苗、安全注射、抗菌措施等预防感染，会对未来减轻癌症给全球带来的巨大负担产生积极影响。

肿瘤病毒：在病毒诱发的肿瘤细胞中分别可以从细胞核、胞质和膜表面检测出病毒相关肿瘤转化基因或病毒癌基因以及相应的编码蛋白，机体对病毒肿瘤抗原存在免疫应答反应。例如属于DNA肿瘤病毒的人乳头状病毒（HPV）与人宫颈癌有关，乙型肝炎病毒(HBV)与肝癌相关，人类疱疹病毒（EBV）与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关；而属于RNA肿瘤病毒或逆转录病毒的人类T细胞淋巴性病毒1(HTLV-1)与成人T细胞淋巴瘤和白血病有关。

姊妹篇：肿瘤标志物的局限性

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