一场目睹自己慢慢死去的囚禁游戏

       设想去玩一场被囚禁游戏，整个人被禁锢在一个与你的身体完美契合的容器里，包括你的脸，你的嘴唇，你的每一根手指、每一根脚趾都和容器紧紧相贴，在容器里你可以听到看到容器外发生的一切，你有足够的时间去思考或看电视，但你没办法说话，也没办法制造任何的声响，照看你的人把你搬来扛去，帮你喂食换衣，却不知道你在想些什么。

       一开始你被困在游戏的容器里的时候奇怪又有趣，到后来，你一会儿觉得太冷，一会儿又觉得太热，你看到、听到家人在感叹你可悲的命运。再后来，家人和朋友越来越不常来看你了，照看你的人有时忘记会打开电视，你总是觉得干渴、瘙痒、孤独、恐慌，想要尽早结束一切，而你只能面对这一切，什么都做不了，眼睁睁在等死...

       这个游戏模拟的场景是一种被称为“渐冻症”的罕见疾病，这种病也叫肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），是一种渐进性且致命的神经退行性疾病，这种病最可怕的是患者大脑意识从头到尾都是清醒的，会慢慢感受到全身不受控制，不能弹动不能讲话，最后无法吞咽和自主呼吸，看着自己身体一点点地被疾病所吞噬。

       ALS作为与癌症、艾滋病、白血病、类风湿病并齐名、世界卫生组织开列的五大绝症之一的渐冻人症，目前仍没有将其治愈的方法，由于缺乏认识和帮助，很多"渐冻人" 处于"孤军奋战"的位置，得不到及时的、正确的诊治。“冰桶挑战赛”以及英国宇宙科学家霍金让渐冻症这种罕见病渐渐进入公众视野。

一种不明原因丢失神经细胞的神秘疾病

        “渐冻人”发病过程四肢不疼、不痒、不麻，没有任何痛苦的感觉，让ALS患者感到残酷的一面是，当感觉到这种疾病的症状时，身体中一半以上的运动神经元已经莫名其妙地死掉了，而且病情不可逆转，一旦发现就难以挽回，ALS发作迅速，大约3到5年的时间患者的神经细胞只剩下20%，人就会被彻底“冻”住。

自1869年ALS被提出并命名的一个半世纪以来，这个症状特点清晰的疾病一直让研究人员深感困惑：除了不足10%的病例是父母遗传给孩子之外，其余90%的病例都是非遗传性或者说散发性的。

目前ALS基因研究已确定常染色体显性遗传型与铜/锌超氧化物歧化酶基因突变有关，突变基因定位于21号染色体长臂，但这些基因突变患者仅占家族性ALS的20%，其他ALS基因尚待确定。

散发性ALS病例的病因及发病机制不清，尚未发现确切的环境危险因素，流行病学调查怀疑与过度运动、头部受伤、病毒感染、吸烟喝酒、化学暴露、电磁暴露、重金属中毒，以及免疫异常等因素有关。许多科学家以及研究者试图给出推测解释，提出了神经营养因子缺乏说、细胞内聚合物积累说、线粒体功能障碍说、轴突运输缺陷说、炎性级联反应说、胶质细胞功能改变说、 ＲNA 代谢异常说、自由基损伤说、兴奋性谷氨酸的毒性说等，众说纷纭莫衷一是。

一个病的病因假说越多，说明它的病因越讲不清楚。确定不了ALS病因就难以采取有效措施阻止患者神经元快速死亡，即便诊断出来也没有办法进行治疗，只能通过一些保护性药物或辅助呼吸等来维持患者残存的神经元活力，延缓病情恶化及提高患者的生存质量。 

ALS年发病率约为十万分之二左右，发病年龄多在40岁以后，男性多于女性，五年死亡率高达百分之九十，对社会和家庭造成的伤害很大，目前我国约有20万“渐冻人”。

干细胞疗法能否解救渐冻人？

治疗渐冻症的可行性方法依然十分稀缺，获得FDA批准用于治疗ALS的药物仅有抗谷氨酸兴奋毒性剂Rilutek和自由基清除剂Radicava 这2款，前者可使患者生存期延长三个月，后者可以延缓患者身体机能下降，但都不能逆转ALS恶性进展趋势。近二十多年来，虽然已有很多临床前动物试验探讨了潜在的药物治疗和疾病修饰治疗，也有研究进入到了临床试验阶段，但多数因不符合安全性和有效性的要求最后以失败告终。

近年来干细胞治疗引起人们广泛关注， 科学家利用干细胞技术可以进行疾病模拟、组织再生与器官修复，在创伤性、神经性、免疫性、代谢性、肿瘤性及退行性等疑难疾病治疗中展现出巨大的潜力，人们对干细胞治疗渐冻症也充满了期待。目前干细胞治疗主要是利用多种类型干细胞改变疾病的病理学，或作为载体进行靶向给药，以及通过释放神经营养因子支持神经元和周围细胞或直接进行细胞替代。

        人出生后神经细胞的数目是固定的，神经细胞只会减少不能再生，渐冻症的本质是运动神经细胞大量丢失。理论上，利用干细胞的增殖、迁徙及分化能力直接置换和替代退化或死亡的细胞，维持运动神经元和神经元通路功能完整性，有望从根本上逆转ALS，但由于血脑屏障的存在，移植的神经元必须要生成功能突触，并发送轴突直接长距离迁移到目标肌肉，以支持神经肌肉功能。由于新神经元要与长距离的肌肉形成肌头接触使得细胞置换的难度极大，现在的干细胞治疗研究主要指向对神经元微环境的调节改善，防止残存的运动神经元继续丢失，以保证现有的运动功能。

        从治疗角度来看，干细胞具有产生多种信号分子来调节周围环境的能力，如果能够通过操纵干细胞来发送抗炎和生存信号，那么防止神经元变性和死亡的机会有望增加。多项临床前研究表明，间充质干细胞、脑源神经干细胞、骨髓源神经干细胞、脐带血造血干细胞、干细胞-基因联合疗法能够对渐冻症模型动物产生有利影响，提高了动物的运动机能和延长生命。NurOwn采用自体骨髓来源的间充质干细胞，在体外采用分化培养基诱导定向分化为能分泌神经营养因子（NTF）的MSC-NTF，2016年完成了治疗ALS的I/II期临床试验，肌肉注射和鞘内注射自体间充质干细胞治疗ALS表现出了良好的安全性和耐受性，并且患者的疾病进展也得到了一定的缓解，这项Ⅲ期临床试验预计于明年7月底完成。

        此外，利用干细胞建立疾病模型有助于阐明疾病分子机理，从而促进罕见病的早日诊断和“精准”治疗。2014年，美国波士顿儿童医院和哈佛大学研究组将具有特定基因突变的渐冻症患者来源的人类诱导多能干细胞（iPSC）分化为运动神经元，并利用这些神经元筛选出相关通道激活剂Retigabine，来抑制这些运动神经元的过度兴奋，提高了神经元的存活率。Retigabine是全球首个基于iPSC来源的细胞模型进行药物筛选的成功典范，已经于2016年6月开启临床二期试验。

        探索干细胞治疗ALS有助于新的科学假说得以验证和理论与实践方面的重大突破，在未来对一些列罕见疾病的治疗带来颠覆。迄今为止尚无干细胞疗法获准用于ALS临床治疗，一些未经批准的干细胞疗法和虚假宣传防不胜防，若听到疗效好得出奇收费又非常昂贵的干细胞疗法那么肯定是骗局，患者及家属务必要警惕上当。

（本文系《中国科学报》约稿，发表于2018-06-07 第6版 前沿）

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