今年8月，诺华制药“活的药物”CAR-T细胞疗法CTL-019获美国FDA批准，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），在全球范围内吸引了包括学者、医生、患者、投资人的大量关注，被认为是肿瘤治疗史的一个“里程碑式”的事件。

从“Emily历险记”到“CAR-T疗法”元年

第一位吃CAR-T疗法“螃蟹”的是一位叫Emily Whitehead的小女孩。这个小姑娘5岁时被诊断患上急性淋巴细胞白血病，一般说来85%的ALL患者可通过常规化疗治愈，而Emily却没有那么幸运。她在接受第一轮化疗时便引起感染，双腿几乎不保。后来疾病复发，经治疗后再次缓解，Emily计划骨髓移植。然而Emily等待骨髓移植期间白血病又一次复发，这次再也无计可施了。

Emily接受了一种疯狂的、之前从未用于儿童身上的试验性疗法：抽取Emily的血液提取白细胞，用改良的艾滋病毒进行遗传改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤，然后重新注入Emily体内。经历了噩梦般的连续高烧后，Emily在7岁生日那天挣脱了死神的束缚苏醒了过来。一周后骨髓检查正常，她的癌细胞不见了，医生和科学家们的疯狂试验成功了。

现在，Emily不仅是一个活泼可爱的12岁小女孩，而且她的“历险记”激励了一系列几近失败的CAR-T疗法研究。与Emily同样接受CAR-T治疗的都不是普通的病人，他们经历过包括化疗、靶向治疗，甚至骨髓移植等各种可能的治疗后，被医生判定生存时间不可能超过半年。诺华的Ⅱ期临床研究显示，63例患者接受CAR-T治疗后，3个月内83%的患者体内癌细胞完全消除，6个月生存率89％，治疗一年后仍有79％的患者存活。

2017年7月2日美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）的专家们以10：0的投票结果一致推荐批准诺华CAR-T疗法。8月30日，FDA官方宣布批准诺华CAR-T细胞疗法CTL-019正式上市，商品名为Kymriah，定价为47.5万美金。FDA专员Scott Gottlieb博士说：“我们正在进入一个新的医疗创新前沿，能够重编病人自己的细胞来攻击致命的癌症，基因和细胞疗法等新技术能够在转化医学和治疗许多难治性疾病方面创造拐点。”

在此前两天，制药巨头Gilead科学公司宣布以119亿美元拿下了CAR-T研发领军人物之一的Kite制药，Kite的CAR-T疗法KTE-C19正处于FDA审评阶段。传统药企与新兴技术的结合充满想象，CAR-T疗法被聚焦在世界舞台的中央，2017年注定成为CAR-T元年，掀起全球性投资细胞免疫疗法的浪潮。

CAR-T是否为征服癌症的终极疗法？

CAR-T疗法的面世让看似无药可治的患者迎来新的曙光，CAR-T会是征服癌症的终极疗法吗？

一般说来，癌症患者体内都存在一定数量的免疫细胞，但这些免疫细胞之所以无力对抗癌症，主要原因：一是数量不足，二是不识别癌细胞。癌症被称作“永不愈合的伤口”，持续的炎症一直在消耗肿瘤患者免疫系统资源，导致免疫细胞兵力不足，长期疲于奔命，无力对抗疯狂增殖的癌细胞；另一方面，癌细胞通常会伪装成人体发育早期的干细胞模样避开免疫系统的监视，即便被识别还会及时按下免疫细胞的“自毁按钮”成功躲过攻击。

所谓CAR-T细胞，全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，就是从患者体内分离出免疫T细胞，用遗传修饰的方法进行改造，使其表达一种嵌合抗原受体（CAR），该受体能够在识别肿瘤细胞表面抗原的同时激活T细胞增殖和杀伤能力。这种CAR-T细胞要在实验室中大量培养，之后输回病人体内用于治疗。

CAR-T细胞像装备了“GPS定位”并关闭了“自毁按钮”的“生物巡航导弹”对癌细胞实施“饱和打击”，细胞被回输病人体内后会继续增殖，精准锁定癌细胞并将其歼灭。从理论上来讲，CAR-T细胞作为“活的药物”，会针对性地识别癌细胞，避免了对正常细胞的损害；有机会在人体内长期待命，抑制癌细胞的进化；CAR-T还可以成为一个平台技术适用于各种肿瘤。

实际上，CAR-T 这一概念早在1993年就被以色列科学家Zelig Eshhar提出，经过20余年研究改进，最近几年在临床上取得突破，但目前它的成功还局限于少数血液系统癌症，没有证据对实体肿瘤有效。全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了CAR-T长远发展的潜力。

但是，CAR-T疗法有细胞因子风暴、神经毒性、脱靶效应等严重的副作用，JUNO公司的CAR-T细胞JCAR015治疗造成多名患者出现脑水肿和因神经毒性死亡，从而停止了开发。而Cellectis公司的通用型CAR-T细胞UCART123临床试验治疗的首例受试者就因脱靶效应死亡，被FDA叫停。

诺华已上市的CAR-T细胞Kymriah具有可接受的安全性，但针对的是难治或者复发的白血病，也就是说，遇到其它疗法都不行的患者才会推荐用CAR-T。试验显示，CAR-T能够穿过血脑屏障，引发免疫响应，那么CAR-T很可能因为相同的机制穿越胎盘屏障，生殖毒性问题必须得到关注。

毫无疑问，CAR-T是近年来肿瘤临床上的巨大突破，给大家提供了无限的想象力，但他只是肿瘤免疫疗法的开端而非结局，任重而道远。

“活的药物”悄然引发医学革命

随着社会进步，人们追求生命质量的期望不断提高，以分子药物和手术治疗为支柱的当代医学在应对代谢性、心血管、免疫性、肿瘤性以及退行性疾病方面显得力不从心，逐渐遭遇天花板；而干细胞、免疫细胞、基因治疗等则引发第三次医学革命。

尽管我国在细胞治疗研究领域起步较早，基础研究几乎与发达国家同步，论文数量排名国际第2位，专利数量已经排名国际第3位，但工程化开发和临床转化方面距离先进国家差距很远，尚无一种细胞治疗产品获准上市。

细胞治疗领域正处于风云积聚、蓄势待发的突破前夜，但细胞治疗药物创制投入巨大、风险高，研发者与监管者均缺乏经验，投资者望而生畏。如同高铁、航母，我国细胞药物创新必然要经历从“引进消化”、“集成创新”到“原始创新”的过程。

可喜的是，我们看到，一些龙头企业悄然开始汇聚细胞领域国际创新资源。2017年，博雅控股集团旗下的赛斯卡医疗收购美国CAR-T细胞制备自动化技术研发机构SynGen公司，为细胞治疗产品制备提供从手工到自动的整体解决方案，而复星医药、药明康德以合资公司的形式分别获得Kite公司、JUNO公司的CAR-T核心产品的权益，成为细胞治疗领域“强强联合”的典范。这种合作范式不但有利于实现双赢，同时将推进我国细胞治疗标准化进程，力求早日实现细胞药品“零”的突破。

本文发表于《中国科学报》 (2017-11-02 第6版 前沿)

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