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阿尔茨海默病研究何去何从 精选

已有 2458 次阅读 2022-8-15 10:04 |系统分类:观点评述

最近,阿尔茨海默氏症研究领域爆发了一桩丑闻。明尼苏达大学的副教授Sylvaine Lesné被指控在一系列研究论文中伪造图像数据,包括一篇确定某种分子在认知能力下降中起作用的开创性论文。对这一最新丑闻的许多报道都集中在一个叫做 "淀粉样蛋白假说 "的论文上(图1)。由此看来,很可能几十年的工作,包括许多失败的药物试验,是基于那些学术造假者写的论文。作者:美捷登Daniel

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图1 发表于Science期刊上"阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说 "的论文(图片来自Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis | Science)



尽管如此,对研究欺诈的指控并不新鲜。例如,近十年前,罗切斯特大学的副教授保罗-布鲁克斯(Paul Brookes)曾有过一段短暂但富有戏剧性的职业生涯,他自称是一个匿名侦探,后来他被人告发并停止了博客。今天,有许多人自愿调查他人的工作,以确定可能的学术不端行为,其中最著名的是Elisabeth Bik,她在Science Integrity Digest上发表了她的许多打假工作。


那么,为什么这个案例会引发道德恐慌?也许是与阿尔茨海默病的高发病率和备受关注有关,以及对未能开发出真正改变疾病的治疗方法的挫败与不甘,也许是随着人口老龄化,人们担心对抗一场公共卫生危机的时间正越来越紧迫(图2),这将导致社会上的财政负担。这一事件的发生也会给努力为自己赢得名声和事业的研究人员增加了更大的压力,因为他们面对的是侵蚀研究可重复性和完整性的不正当奖励。作者:美捷登Daniel


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图2 如何应对即将到来的阿尔茨海默氏症危机(图片来自The Coming Alzheimer’s Crisis—and What to Do About It | Barron's (barrons.com))


01

夸大与造假的后果


有关的研究论文发表于2006年。Sylvaine Lesné是该文章的第一作者(图3),当时他在明尼苏达大学Ashe的实验室工作,目前他在自己的实验室担任副教授,也在明尼苏达大学。值得注意的是,Ashe本人并没有受到调查,在她的任何论文中(Lesné不是作者之一)都没有发现图像篡改的问题。Lesné当时正在研究TG2576小鼠,这些小鼠是由Ashe开发的。它们过度表达一种突变形式的淀粉样前体蛋白(APP),这导致小鼠大脑中蛋白质沉积物的积累,并导致相关的认知功能丧失。APP和蛋白质沉积其主要成分被称为淀粉样蛋白-𝝱(A𝝱),这对Lesné或Ashe来说并不新鲜。

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图3 文章的第一作者Sylvaine Lesné在2006年发表的一篇关于A𝝱淀粉样蛋白损伤记忆功能的论文。2022年7月14日 编者按:Nature杂志的编辑们已经被提醒对本文中的一些数字感到担忧,正在对这些问题进行调查,并将尽快作出进一步的回应。同时,建议读者在使用本文报道的结果时要谨慎(图片来自A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory | Nature)。


所谓的 "淀粉样蛋白假说 "是在90年代初被提出的。事实上,阿洛伊斯-阿尔茨海默(Alois Alzheimer)和埃米尔-克莱佩林(Emil Kraepelin)在20世纪初首次观察到神经元之间的沉积物或斑块(以及神经元内部的沉积物,称为tau蛋白(神经纤维缠结))。Lesné声称他所观察到的是一种A𝝱--称为A𝝱*56--可以在人们的大脑中传播和扩散,是毒害神经元并导致认知能力下降的 "关键因素"。他通过显示TG2576小鼠大脑中的A𝝱*56浓度与记忆功能的丧失直接相关来证明他的论点。问题是,他远不是唯一声称A𝝱的可溶性低聚物是该疾病根源的人。这是该领域的一个热门话题,人们积极讨论的是二聚体、三聚体,还是其他一些多聚体在起作用。


简言之,即使Lesné一生从未做过如western blot这样的实验,仍然会有大量的研究在求证淀粉样蛋白假说,研究寡聚物,并试图设计针对淀粉样蛋白的药物。如果Lesné被指控的造假行为最终被证明是真实的,那将是很可怕的,这相当于把几十年的期望寄托在这一项研究上,无异于是一场拿金钱与生命进行的赌博。作者:美捷登Daniel


02

阿尔茨海默氏症研究中的“部落主义”现象


与A𝝱一起,在阿尔茨海默病中造成麻烦的另一种蛋白质被称为 "tau"。它是前面提到的神经元内纤维缠结的主要成分。自从阿尔茨海默和克雷佩林进行首次观察以来,研究人员一直试图了解这两种蛋白质的作用以及它们之间可能存在的联系。在这一过程中,发生了一些非常奇怪的事情。


研究人员为了提高自身的影响力,获得研究资助或一个好的职位,需要证明自己的研究是正确的,而且要经常发表文章。因此,无形中,研究人员被激励采取一种立场,试图证明自己的想法是正确的。它们还激励了一些政治行为,如与那些有权力的人保持一致,打败竞争对手,而不是以开放的探索精神对待所有工作。其结果则可能形成“部落主义”。


一位精明的人类行为观察家创造了“𝝱aptists”和“Tauists”这两个标签来描述这两个群体(图4),他的名字已经被历史遗忘。这些绰号的宗教内涵显然不是偶然的。研究tau的研究人员过去曾公开提到Amyloid "cabal "或甚至Amyloid "mafia"。一些研究人员抱怨说,这个领域被扼杀了,使涉及tau的有前途的想法无法得到资助。我们不知道这种指责有多大的真实性,但它们被提出来的事实,有时是在公开场合,能否推动治疗这种疾病的研究进展不得而知。


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图4 A𝝱和Tau假说被认为是相互竞争的,使“𝝱aptists”和“Tauists”对立。然而,AD是多方面的,可能需要一个多方面的治疗方法(图片来自Amyloid Hypothesis vs Tau Hypothesis | StressMarq)

03

如何面对“部落主义”?


我们不希望对阿尔茨海默氏症的研究领域进行过度的批评。随着时间的推移,该领域的分歧已经变得不那么激烈了,而且越来越多的模型受到青睐,试图说明两种蛋白质的作用。反之,当领域内的内部讨论变得更加激烈,以至于人们失去客观性,争论就会蔓延到社交媒体和新闻界,会破坏科学的进步和公众的信心。


需要做出改变了,如扩大研究的透明度、开放数据或提高质量控制以防止造假,但当激励机制还是以前那样的时候,“部落主义”、缺乏严谨性,甚至造假,作为同一结构问题的症状,几乎是不可避免的。因此,还需要改变激励机制,以支持和促成文化变革。当研究人员只因其工作的严谨性和透明度而得到奖励,而不是被要求有足够的运气,走弯路,或在捍卫他们的想法而变成积极的“部落主义者”时,也许这些丑闻才会越来越少。


参考资料
1. Tribalism, Fraud, and the Loss of Perspective in Alzheimer's Disease Research - The Scholarly Kitchen (sspnet.org)

2. The Coming Alzheimer’s Crisis—and What to Do About It | Barron's (barrons.com)

3. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory | Nature

4. Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis | Science

5. Amyloid Hypothesis vs Tau Hypothesis | StressMarq

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