他汀类药物为什么能够成为重磅炸弹

2011年11月创下十余年销售奇迹的立普妥——阿托伐他汀在美国的专利到期。这个创下上千亿美元销售总额的药物的成功绝对是空前绝后的。

动脉粥样硬化和冠心病的发病几率和血脂浓度正相关，降低血脂浓度可以有效降低这些心脑血管疾病的发病几率，平均每降低10%的血脂水平，患心血管疾病的可能性就可以降低30%。因此，以降脂药物为主的抗动脉粥样硬化药的研究一直很受重视，在国际药物市场上占有很大的份额。

目前临床使用的降脂药物种类较多，主要是针对胆固醇和甘油三脂的合成和分解代谢起作用，按照其药物作用机制可以将它们分为阴离子交换树脂类、苯氧乙酸类、烟酸及其衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂、激素等。

他汀类药物通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶－羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG－CoA还原酶)起作用。该酶受到体内胆固醇代谢的调节，若细胞内胆固醇排空可致该酶活性增加，而使体内胆固醇合成加速;相反，细胞内胆固醇量增多，该酶活性下降，胆固醇在体内合成减慢。他汀类药物通过抑制HMG－CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而减少血液中LDL的含量。

在所有的降血脂的药物中，他汀类药物是目前最为广泛使用的降脂药物，也是唯一可以确切降低冠状动脉疾病患者总死亡率的降血脂药物，具有选择性好，疗效高，副作用较少的特点。他汀类药物几乎个个都是重磅炸弹药物（国际上,人们习惯称呼年销售额超过10亿美元的产品为“重磅炸弹”）。

他汀类药物成为重磅炸弹的原因大体可以归纳为以下几点：

1 广阔的市场需求

在美国约有5,200万人胆固醇过高，我国高血脂症患者在也不少见，成人中血总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)升高者约占10％～20％，甚至儿童中也有近10％者血脂升高，而且高血脂症的发生率还有逐渐上升的趋势。除此之外，新的适应症市场也可能出现。随着使用他汀类降血脂药物新的患者不断增多，意味着对更多具有高疗效和低副作用降血脂效果的药物的需求，从而促进了降血脂药物市场的迅速成长。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果。

最近的药理学研究表明，含有HMG-CoA还原酶抑制剂、阿司匹林、叶酸、烟酸的药物组合物具有药理学上的协同治疗作用，表现在降血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好的市场前景。相对而言，像SARS这样的市场有限的孤儿疾病，由于患病人数较少，药物开发成本大，市场需求太小，不具备盈利价值，因此，对于SARS病毒的研究仅局限于科研机构。

2 良好的靶标选择

选择HMGR作为降血脂药物的靶标有两个原因：

一是HMGR催化的反应以及其前的各步酶催化反应都是可逆的，对该酶的抑制不会引起反应物的积累，可以尽量降低副作用发生的机率。在20世纪中期曾经使用过三苯乙醇作为胆固醇合成过程中的后期催化酶的抑制剂，虽然该药可以有效降低血浆胆固醇的浓度，但是由于该药引起甾酮、固酮的积聚会导致包括白内障在内的多种副作用，在20世纪60年代就已经退出市场。

二是HMGR是生物体内正常胆固醇合成调节的靶酶，酶的活性是通过该酶的磷酸化程度调节的，在蛋白激酶作用下，HMGR磷酸化后活性降低，抑制胆固醇的合成，使体内胆固醇含量下降。选择这样的酶作为药物作用靶标可以最大程度保证酶活性抑制后的安全性。

3 高度的选择性抑制

由于抑制体内胆固醇的合成是有效降低血浆脂蛋白浓度的根本途径，他汀类药物可以抑制该酶将HMG-CoA还原为甲羟戊酸，其亲水部分结构与HMGR的底物的HMG部分结构相似，可以和HMGR的活性部位结合，是HMG-CoA的竞争性抑制剂。他汀药物的结合阻止了HMG-CoA进入活性口袋，抑制HMGR的催化作用，从而使胆固醇的合成受到抑制。且他汀类药物和该酶的辅酶NADPH没有竞争抑制作用。因此抑制HMGR的活性能够有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，从而达到预防动脉粥样硬化等疾病的目的。

4 作用机制

在高血脂症中，有一类家族性高胆固醇血症（FH），它是一种以胆固醇血症为特征的正染色体显性遗传性疾病。该类患者的LDL受体先天具有缺陷，从而使LDL对胆固醇合成的调节机制失去作用，导致肝脏对血循环中LDL-C的清除能力下降，血浆LDL-C水平升高，使得血浆胆固醇浓度过高，目前用于控制FH最好的药物是他汀类。研究表明，他汀类药物的主要作用机制为LDL受体反馈机制：statin抑制了胆固醇合成，引起血浆胆固醇浓度降低；为了利用更多的胆固醇，机体调节使肝细胞表面LDL受体合成增加，从而促进LDL、VLDL通过LDL受体调节途径代谢，即提高了肝脏对循环血液中低密度脂蛋白胆固醇的清除速度，使血清LDL含量维持在较低水平。

5 天然来源

最早发现的HMG-CoA还原酶抑制剂——美伐他汀是由Akira Endo 和 Masao Kuroda从霉菌发酵培养液中提取得到的，但是由于种种原因美伐他汀仅作为工具药使用，未用于临床。洛伐他汀由远藤、Albort等于1979年及1980年首次从土曲霉的发酵液中发现，它是美伐他汀的类似物，由美国默克公司开发并于1987年上市，是第一个上市的他汀类药物。以后又发现了美伐他汀的羟基化或甲基化衍生物普伐他汀和辛伐他汀。它们都以无活性的内脂形式存在,只有进入体内水解成β羟酸才能产生降血脂作用。这类药物被称为第一类HMG-CoA还原酶抑制剂，它们的主要来源是生物发酵或半合成，因此类药物为天然化合物，具有良好的脂溶性，所以不易产生排斥作用，容易被人体吸收利用，使得药物的耐受性好，毒副作用小。

由于第一类他汀含有较多的手性碳，合成比较困难。为了简化他汀药物的结构，降低合成成本，在保留第一类他汀的药效基团的基础上，一些新型的半合成或者全合成的他汀类化合物被合成出来。这些化合物的结构和第一类他汀有着明显的区别，被称为第二代他汀类药物。与第一代他汀类药物比，这类他汀药物较具有水溶性大、脂溶性低、口服吸收迅速等特点。

6 多效性

由于HMGR催化反应的产物也是其他一些重要生物物质的代谢途径，所以他汀药物在临床上的应用不仅局限于降低血浆胆固醇、预防中风发作。他汀类药物的其他作用主要有：（1）促进一氧化氮(NO)所介导的新生血管的生成；（2）促进骨的形成再生和治疗骨质疏松症；（3）抑制或破坏影响斑块稳定性的某些酶,从而有益于稳定粥样硬化斑块,减少冠心病急性事件；（4）具有抗增殖作用，可用于治疗肾小球肾炎和癌症等；（5）具有免疫抑制性，可成为器官移植后排斥疗法的常规药物；（6）能抑制心肌肥大发生和肥大心脏向心力衰竭的转变等。这些被称为他汀类药物的多效性，HMG-CoA还原酶抑制剂不断扩大的临床适应症使其市场正不断扩大，随着对HMG-CoA还原酶抑制剂研究的进一步深入，必将显示出更广阔的应用前景。