氢气在肿瘤治疗中的应用：用于肿瘤靶向递送与原位生成的生物活性材料

研究要点

1. 氢气（H₂）可在肿瘤微环境中发挥多层次抗肿瘤作用；

2. 纳米技术与催化领域的研究进展，实现了可控、肿瘤靶向、刺激响应型氢气递送；

3. 原位生成氢气可通过缓解氧化应激、抑制炎症、逆转免疫抑制，重塑肿瘤微环境；

4. 基于氢气的治疗方案可与传统肿瘤疗法协同作用，提升治疗效果，同时降低治疗带来的毒副作用；

5. 以氢化酶体系为代表的新型生物催化平台，为氢气疗法开辟了全新研究方向。

摘要

氢气（H₂）疗法已成为肿瘤学领域极具前景的辅助治疗手段，核心优势在于其具备选择性抗氧化、抗炎与细胞保护活性。当前相关研究取得突破，得益于两方面进展：一是氢气调控氧化还原稳态、免疫调节、细胞保护的机制研究不断深入；二是纳米技术与催化工程快速发展。但现阶段氢气疗法向临床转化仍存在诸多理化性质层面的瓶颈，包括氢气水溶性低、无靶向扩散特性、治疗作用机制尚未完全阐明等问题。本文综述了氢气肿瘤领域的最新研究进展，涵盖肿瘤生物学基础作用机制、辅助治疗价值，以及刺激响应型材料、氢化酶等新型催化递送体系的研发现状。文章梳理了该领域现存核心挑战与未来研究方向，指出需深入解析分子作用机制并开展充分临床验证，推动氢气疗法精准融入肿瘤精准治疗体系。

图文摘要

引言

癌症是全球重大公共卫生难题，全球范围内肿瘤发病率与死亡率持续攀升[1,2]。当前临床主流治疗手段包括手术切除、放射治疗、化学治疗，针对局限性、早期肿瘤可取得理想疗效[3-6]。但对于中晚期或转移性肿瘤，肿瘤异质性、侵袭性、转移倾向会造成患者治疗响应差异极大；同时治疗耐药性的产生大幅限制传统疗法的长期疗效[7-9]。因此，初始治疗后的肿瘤复发与远处转移仍是患者死亡的主要诱因，也制约着患者总生存期的提升。

分子靶向药物与免疫检查点抑制剂的问世，为肿瘤治疗带来新突破[10-12]。靶向药可特异性作用于驱动基因突变或信号通路，显著改善部分亚型患者的临床预后；免疫治疗则依托患者自身免疫系统，实现部分病例的长期肿瘤控制[13-15]。尽管上述疗法取得进展，但仍存在显著局限：靶向药易因靶点耐药突变、生物标志物依赖而失效；免疫治疗面临有效应答率偏低、免疫相关不良反应高发、缺乏可靠疗效预测标志物等问题[16,17]。除此之外，肿瘤微环境内的免疫抑制信号、异常血管生成、细胞代谢重编程，均是削弱治疗效果的核心障碍[18-20]。因此，深入研究各类影响治疗效果的关键因素，对设计高效治疗方案至关重要。

当前肿瘤治疗体系呈现传统疗法与新型疗法并存的格局，但疗效不均衡、耐药复发仍是临床核心瓶颈。未来，多学科交叉协同研究、深度解析肿瘤异质性与微环境调控机制、开发联合治疗方案与个体化精准医疗模型，是持续推动肿瘤治疗进步的关键。

氢气（H₂）是一种无色、无味、高扩散性气体，也是自然界体积最小的分子。长久以来，氢气被视作未来清洁能源载体，可应用于车载燃料电池、发电领域[21-23]。在生物医学领域，氢气已发展为极具潜力的新型治疗介质，催生了“氢医学”这一研究方向[24,25]。2007年有研究证实，氢气可在细胞内直接中和羟基自由基、过氧亚硝基阴离子等高活性氧自由基[26,27]，进而打破肿瘤细胞的氧化还原稳态（图1）。氢气可轻松穿透血脑屏障与细胞膜，直接作用于线粒体。更多后续研究证实，氢气能够调控细胞能量代谢、缓解氧化应激、减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、改善组织纤维化[28-30]（图1）。

与其他治疗气体安全浓度窗口狭窄不同，氢气即便在高浓度下也无明显生物毒性[31]。尤为突出的是，氢气发挥抗氧化作用时不会干扰机体正常代谢通路，生物相容性与作用选择性优异[32-34]。大量实验与临床前研究证实，氢气兼具抗氧化、抗炎、抗凋亡活性，还可调控多条细胞信号通路，对神经系统疾病、代谢病、心血管疾病及肿瘤均具备防治作用[35-41]（图1）。

细胞实验、动物模型与临床前研究表明，氢气可缓解放化疗造成的组织损伤，提升机体耐受度，同时发挥抗氧化、抗炎作用[43-45]。大量体外、体内实验也证实，氢气能够抑制肿瘤细胞增殖、迁移与转移，说明其既可作为肿瘤辅助治疗手段，也具备直接抗肿瘤活性[46-51]。现有绝大多数研究仍停留在临床前阶段，临床氢气给药方式主要包括直接吸入富氢气体、口服富氢水/富氢胶囊、氢水浴；上述方式对消化道、肺部、体表皮肤相关病症疗效较好，但针对深部炎症、实体肿瘤疗效有限（图1）[43,52-54]。这类给药方式的核心缺陷在于氢气溶解度极低（约1.6百万分比浓度）、无靶向扩散特性；氢气非特异性分布不仅会降低病灶治疗效率，还可能对正常组织产生潜在不良影响[29,55]。

基于上述现状，近年学界将材料科学与纳米技术相结合，重点研发靶向递送体系。各类基于氢气的纳米材料平台被开发，可在肿瘤微环境中响应刺激定点释放氢气，以此提升病灶局部生物利用度，减少无特异性扩散。例如，可降解高分子、无机纳米颗粒构建的产氢体系，能在酸性、高活性氧自由基的肿瘤微环境中原位生成氢气[31,56,57]。刺激响应机制已广泛应用于纳米材料设计，衍生出光、超声、磁场等外源刺激触发的多模式控释系统，实现病灶按需定点释氢[58-60]。氢气疗法可与光热治疗、光动力治疗、放疗、化疗联合协同，双重作用提升整体抗肿瘤效果，同时在分子层面缓解上述疗法带来的氧化应激与组织损伤[58,61,62]。靶向、多功能一体化设计也是当前研究热点：氢基纳米材料可修饰功能化载体，通过分子识别实现主动靶向，同时支持治疗过程中的影像监测；借助成像探针、表面靶向配体等功能模块，可实现氢气局部可控释放与实时追踪[29,63]。

下文将详细展开论述上述研究进展。通过提升氢气稳定性、递送效率与治疗适配性，氢气疗法正从理论研究逐步向肿瘤临床转化落地。本文重点梳理氢气抗肿瘤的分子、细胞作用机制，总结肿瘤靶向释氢的新型策略；同时介绍生物催化剂氢化酶的应用潜力、氢气疗法现有临床应用及初步疗效，并展望领域未来发展方向与转化落地面临的挑战。

支持单位：