解锁天然药物合成工厂细菌微型分子连接器

对接结构域（类似拼图块）是两套独立酶系统之间的分子连接器。其中一套酶系统负责核心药物骨架的合成，另一套则合成可变端帽结构——正是该端帽决定了药物能够靶向哪些癌细胞。两种结构之间精准的匹配作用，让细菌能够稳定合成多种抗癌药物变体。

资料来源：沃里克大学 芒罗·帕斯莫尔博士

科学家终于揭开了细菌天然合成多种强效抗癌药物的分子机制，破解了困扰科研人员数十年的谜题。

沃里克大学与莫纳什大学的研究团队解开了一道长期悬而未决的难题：细菌如何天然合成多种强效抗癌活性化合物。该研究揭示了生物利用同一套生物合成装置合成海量药物分子的原理，有望助力科研人员研发多款难治性癌症新型疗法。

多年来，科研人员一直希望借助细菌酶，通过组合生物合成技术制备全新药物变体。但由于未能厘清各类酶协同组装不同化合物的作用机制，相关研究进展始终受限。

如今，该团队在《自然·通讯》刊发的研究中阐明：细菌酶如何相互识别、协同作用，合成一整族结构相近的抗癌分子。该家族中的罗米地辛（商品名伊司达）是一款获美国食品药品监督管理局（FDA）批准、用于治疗特定血液肿瘤的药物。研究人员表示，通过解析这套天然“自由组合”分子系统，并在实验室复刻其作用原理，他们搭建出一套研发新一代癌症疗法的全新策略。

“数十年来我们都知道，细菌天然就能合成多种强效抗癌药物，却始终不清楚背后的机理。”论文第一作者、沃里克大学化学系研究员芒罗·帕斯莫尔博士说道，“这项研究终于破译了其中的分子密码。我们找到了不同酶相互协作合成药物变体的关键机制；这套生物系统设计精巧、结构精简，此前一直无人攻克。有了这一突破性发现，我们才有能力人工改造、自主合成这类抗癌药物。”

微型分子连接器：解锁天然药物合成工厂

研究人员发现，一类名为“对接结构域”的小型蛋白片段，充当着核心药物合成装置与各类修饰酶之间的分子连接器；修饰酶负责为药物添加不同化学基团。

所有对接结构域均拥有统一的结合位点，可与多种不同的酶发生相互作用。这种灵活适配特性，让细菌既能合成大量结构近似的药物分子，又能保证化合物具备药效所需的精准分子构型。

该研究也阐释了这类药物合成系统的演化历程。研究团队认为，本次新解析的化合物合成通路，极有可能是原有药物合成通路经过多轮基因复制、基因重组演化而来。

沃里克大学、莫纳什大学联合可持续化学教授格雷格·查利斯总结道：“这项研究为我们提供了复刻、优化天然药物合成通路的完整蓝图。我们通过逆向解析生物演化逻辑，现在能够人工设计全新合成通路，制备临床性能更优的抗癌候选药物，例如药效更强、靶向选择性更高、副作用更小。我们近期的研究目标是搭建庞大的候选药物库，用于研发各类亟需新疗法的癌症。本次发现标志着我们从‘理解天然合成系统’迈向‘人工构建全新药物合成通路’。”

该发现如何推动抗癌药物研发

本次研究聚焦组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）类药物。这类药物可阻断组蛋白去乙酰化酶的活性，而该酶能够调控细胞内基因的开闭状态。罗米地辛（伊司达）是该类药物中知名度最高的品种之一，已获批用于治疗T细胞淋巴瘤。

另一款结构高度相似的化合物FR-901375，数十年来始终令科研人员困惑——学界始终未能明确细菌合成该物质的完整通路。而本次研究完整定位了这条缺失的生物合成通路。

和该家族其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂一样，FR-901375属于一类名为环缩肽的复杂环状分子。细菌依靠聚酮合酶-非核糖体肽合成酶杂合巨型蛋白复合物（PKS-NRPS杂合体系）合成这类化合物；该复合物兼具聚酮合酶（PKS）与非核糖体肽合成酶（NRPS）活性，可利用小分子基础单元组装完整药物分子。

本次新发现的对接结构域如同生物生产流水线中的连接卡扣，能将前一步合成的半成品分子转运至下一组合成装置。这种分子间的传递机制，解释了细菌如何依靠组合生物合成天然生成多种结构相近的抗癌药物。

科研团队破解谜题的研究手段

为解析该分子作用机制，研究团队整合结构生物学、生物化学、遗传学与计算分析多学科技术开展实验，具体研究内容包括：

1. 生物信息学检索公共数据库，从鱼生绿假单胞菌亚种中定位FR-901375生物合成基因簇，再通过质谱分析验证菌株生成的代谢产物；

2. 纯化蛋白结构域体外实验，证实酶之间可高效协同反应，并借助完整蛋白质谱技术验证实验结果；

3. 采用阿尔法折叠（AlphaFold）计算模型预测蛋白复合物三维结构，通过卡宾足迹质谱定位蛋白结合位点，验证模型预测结果；

4. 定点突变实验，验证模型预测的关键结合氨基酸残基对分子互作的核心作用；

5. 细菌基因敲除实验，证实对接结构域是活细胞内完整药物合成过程不可或缺的元件；

6. 对比多种可产组蛋白去乙酰化酶抑制剂细菌的生物合成基因簇，发掘该类合成系统共有的保守演化特征。

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