氢气在肿瘤治疗中的应用【南开】

氢气在肿瘤治疗中的应用：肿瘤靶向递送与原位产氢生物活性材料

氢气（H₂）疗法已成为极具前景的肿瘤辅助治疗手段，核心优势在于其具备选择性抗氧化、抗炎及细胞保护活性。依托氢气调控氧化还原平衡、免疫调节、细胞保护相关机制研究不断深入，同时纳米技术与催化领域快速发展，氢医学肿瘤相关研究取得诸多突破。但现阶段氢气疗法的临床转化仍受多重理化性质短板制约，包括氢气水溶性低、无靶向扩散特性，且其治疗作用机制尚未完全阐明等。

本文综述氢气近年相关研究进展，涵盖肿瘤生物学层面基础作用机制、氢疗法的辅助治疗价值，以及刺激响应型生物材料、氢化酶等新型催化递送体系研发现状；梳理当前领域存在的关键难题与未来发展方向，强调需深入解析作用机制、开展严谨的临床试验验证，推动氢疗法精准融入精准肿瘤学治疗体系。

论文要点

1. 氢气（H₂）可通过调控氧化还原稳态、调节免疫、重编程肿瘤微环境代谢，发挥多层次抗肿瘤作用。

2. 纳米技术与催化技术的发展实现了可控、肿瘤靶向、刺激响应型氢气递送，克服了氢气溶解度低、扩散过快的固有缺陷。

3. 原位产氢能够改善氧化应激、抑制炎症、逆转免疫抑制状态，重塑肿瘤微环境。

4. 氢气相关治疗方案可与传统肿瘤疗法协同增效，在提升疗效的同时降低治疗带来的毒副作用。

5. 新型生物催化平台（尤其是氢化酶介导体系）为高生物相容性、精准化氢气治疗开辟了全新方向。

Wu J, Lai TP, Li L, Yuan Y, Wang Y, Liu G, Li W, Zhang L, Wan L. Molecular hydrogen in cancer therapy: Bioactive materials for tumor-targeted delivery and in situ generation. J Control Release. 2026 Jun 28:115137.

癌症是全球重大公共卫生难题，全球癌症发病率与死亡率持续攀升[1,2]。当前临床主流治疗手段包括手术切除、放射治疗与化学治疗，对于局限性、早期肿瘤患者可取得良好疗效[3-6]。但对于晚期或转移性肿瘤，肿瘤异质性、侵袭特性与高转移倾向会造成患者治疗应答差异显著；同时治疗耐药的出现大幅限制了传统疗法的长期疗效[7-9]。因此，初次治疗后的肿瘤复发与远处转移仍是患者死亡的主要诱因，也制约着患者总生存期的提升。 分子靶向药物与免疫检查点抑制剂的问世，为肿瘤治疗带来突破性进展[10-12]。靶向药物可作用于特定驱动基因突变或信号通路，显著改善部分亚型患者的临床预后；与此同时，免疫疗法依托激活机体自身免疫系统，可实现部分患者肿瘤的长期控制[13-15]。尽管取得上述突破，临床仍存在诸多难题：靶向药物疗效常受靶点耐药突变、生物标志物依赖限制；免疫疗法存在有效应答率偏低、免疫相关不良反应、缺乏可靠疗效预测标志物等短板[16,17]。此外，肿瘤微环境内广泛存在的免疫抑制信号、异常血管生成、细胞代谢重编程，均是阻碍治疗起效的关键屏障[18-20]。因此，深入研究各类影响治疗效果的调控因素，是合理设计高效肿瘤治疗方案的必要前提。 当前肿瘤治疗体系呈现传统疗法与新型疗法并存的格局，但疗效不均、耐药复发仍是核心临床瓶颈。未来，多学科交叉协同、深入解析肿瘤异质性与微环境调控机制、开发联合治疗方案及个体化精准医疗模式，将是推动肿瘤治疗持续发展的关键。 分子氢（H₂）是一种无色、无味、高扩散性气体，也是自然界最小的分子。长久以来，氢气被视作未来清洁能源载体，可应用于车载燃料电池、发电等领域[21-23]。在生物医学领域，氢气已成为极具潜力的新型治疗介质，催生了“氢医学”这一研究方向[24,25]。2007年有研究证实，氢气可在细胞内直接与羟基自由基（·OH）、过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）等高活性氧发生反应[26,27]，进而干扰肿瘤细胞氧化还原稳态（图1）。氢气可轻松穿透血脑屏障与细胞膜，直接作用于线粒体。后续大量研究表明，氢气能够调控能量代谢、抑制氧化应激、缓解炎症反应、阻断细胞凋亡、减轻组织纤维化[28-30]（图1）。 与其他治疗气体安全浓度区间狭窄不同，氢气在高浓度下也无明显生物毒性[31]。值得注意的是，氢气发挥抗氧化作用时不会干扰机体正常代谢通路，具备优异的生物相容性与作用选择性[32-34]。大量基础与临床前研究证实氢气具备治疗及预防作用，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡活性，同时可调控多条细胞信号通路，对神经系统疾病、代谢病、心血管疾病及肿瘤均存在保护效应[35-41]（图1）。 细胞实验、动物模型与临床前研究证实，氢气可减轻放化疗诱发的组织损伤，提升机体耐受度，同时发挥抗氧化、抗炎作用[43-45]。多项体内外实验也证实氢气能够抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭，说明其在肿瘤治疗中兼具辅助治疗与直接抗肿瘤双重作用[46-51]。现有研究大多停留在临床前阶段，传统氢气给药方式包括直接吸入、口服富氢水/富氢胶囊、氢水浴，这类方式主要作用于消化道、肺部或体表皮肤（图1），对深部炎症与实体肿瘤疗效有限[43,52-54]。该类给药方式的核心缺陷在于氢气溶解度极低（约1.6 ppm）、扩散无靶向性；氢气无差别全身分布不仅降低局部治疗效率，还可能对正常组织产生非特异性影响[29,55]。 在此背景下，近年研究融合材料科学与纳米技术，重点研发靶向递送体系。各类氢气纳米材料平台应运而生，可响应肿瘤微环境（TME）信号定点释放氢气，提升病灶局部生物利用度，减少非特异性扩散。例如，基于可降解高分子或无机纳米颗粒的原位产氢体系，可在酸性、高活性氧微环境下持续生成氢气[31,56,57]。科研人员将刺激响应机制整合进纳米材料设计，开发出光、超声、磁场等外源性刺激触发的多模态控释系统，实现病灶按需、定点释放氢气[58-60]。氢气疗法可与光热治疗、光动力治疗、放疗、化疗联合协同，双重强化整体抗肿瘤效果，同时在分子层面缓解上述疗法带来的氧化应激与组织损伤[58,61,62]。靶向多功能纳米载体设计也是当前研究热点：氢气纳米平台可结合功能化载体，通过分子识别实现主动靶向，同步完成治疗过程影像监控；借助成像探针、表面靶向配体等功能模块，可实现氢气定点释放与实时示踪[29,63]。 下文将详细阐述上述各类研究进展。通过优化氢气稳定性、递送效率与多功能治疗潜力，氢气疗法正从理论概念逐步向肿瘤临床转化落地。本文重点梳理氢气抗肿瘤的分子与细胞机制，总结肿瘤靶向释氢新型递送策略；同时介绍生物催化剂氢化酶的应用潜力、氢气疗法现有临床应用与初步疗效，并展望该领域未来发展方向与转化研究面临的挑战。

作者单位信息

aState Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology, College of Life Science, Nankai University, Tianjin 300350, China

bNankai International Advanced Research Institute (Shenzhen Futian), Shenzhen, Guangdong 518045, China

cShenzhen Research Institute, Nankai University, Shenzhen, Guangdong 518083, China

支持单位：