氢气可调节难治性原发性干燥综合征合并间质性肺病患者的免疫表型及T细胞耗竭标志物：一例病例报告

作者

许伟宏、卢政伟……（多名作者）、刘丰诚

 摘要

干燥综合征合并间质性肺病是一类严重的全身性并发症，常规免疫抑制药物与生物制剂往往疗效不佳。近年来，氢气凭借选择性抗氧化、抗炎及免疫调节活性，成为一种新型治疗手段。本病例报告旨在探究氢气对进展期干燥综合征合并间质性肺病患者的治疗价值。

本例为72岁女性患者，确诊难治性原发性干燥综合征合并间质性肺病；既往使用糖皮质激素、传统改善病情抗风湿药及利妥昔单抗治疗，但病情仍持续进展，表现为呼吸困难加重、贫血及肺纤维化进展。患者在常规治疗基础上，加用口服氢气胶囊辅助治疗。随访结果显示患者病情整体趋于稳定：肺功能检查提示气体交换功能显著改善，抗Ro抗体滴度大幅下降；胸部高分辨率CT未见肺纤维化进一步进展。流式细胞术检测发现，患者效应T细胞亚群、异常调节性T细胞群逐步恢复至健康人群水平，免疫表型趋于正常，提示机体免疫稳态得到改善。治疗全程未出现不良反应。

该患者近3年前曾接受过1次利妥昔单抗等多种免疫抑制治疗，因此对于疗效归因需谨慎判断：本次临床及免疫指标改善，虽不能完全排除既往药物迟发效应或疾病自然波动，但时隔时间已久，单纯归因为前期药物作用的可能性较低，侧面提示氢气治疗存在积极疗效。本研究表明，氢气可作为安全、有效的辅助治疗方案，用于难治性自身免疫性纤维化疾病，值得开展更多临床研究加以验证。

关键词

干燥综合征；间质性肺病；氢气；肺纤维化；T细胞稳态；免疫耗竭

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 引言

干燥综合征（SjS）是一种慢性全身性自身免疫病，核心病理改变为免疫系统攻击外分泌腺体，典型临床表现为眼干、口干，部分患者还会出现阴道干涩。除腺体受累外，多数患者还伴随乏力、关节痛、肌痛等全身症状。该病常累及肺、肾、神经等多个脏器，其中肺部并发症最为凶险，约10%~20%的患者会合并肺部病变。纽约心功能分级Ⅲ~Ⅳ级的间质性肺病（ILD）属于重症，会直接危及患者生命，也是决定该病预后的关键因素。

干燥综合征典型组织学特征为唾液腺、泪腺出现以CD4⁺T细胞和B细胞为主的局灶性淋巴细胞浸润。其发病机制复杂：机体产生抗Ro/SSA、抗La/SSB等自身抗体；核因子κB（NF-κB）、炎症小体、干扰素信号通路异常激活，造成上皮细胞功能紊乱；同时腺泡细胞、导管细胞凋亡及祖细胞功能异常。上述一系列病理变化共同诱发慢性炎症、上皮损伤，最终导致腺体及全身多器官进行性损害。

目前干燥综合征的全身治疗遵循欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南，根据病情严重程度制定个体化免疫调节方案：病情急性发作期使用糖皮质激素快速控制炎症；常规免疫抑制剂用于长期维持病情、减少激素用量。对于难治性或合并脏器损伤的重症患者，利妥昔单抗、贝利尤单抗等靶向B细胞的生物制剂可有效改善全身症状、降低自身抗体水平。目前，兼具免疫调节作用且毒性低微的辅助疗法也成为该领域的研究热点。

氢气疗法是一种新兴辅助治疗手段，已被证实可用于多种氧化损伤、炎症相关疾病。氢气分子体积小、脂溶性强，能够快速穿透生物膜与细胞器，抵达细胞及亚细胞结构。最初研究仅发现氢气可选择性清除羟自由基、过氧亚硝基阴离子等毒性活性氧；后续研究证实，氢气还可全面调控机体氧化还原平衡、炎症反应与细胞信号通路。

在免疫层面，氢气可促进巨噬由促炎M1型向抗炎M2型极化，上调CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞（Treg）数量，并通过改善线粒体能量代谢，逆转CD8⁺PD-1⁺耗竭T细胞的表型异常。目前全球已有两千余篇相关研究、近百项随机对照试验证实，氢气在缺血再灌注损伤、代谢综合征、神经退行性疾病、自身免疫病及肿瘤辅助治疗中均具备应用潜力。氢气吸入、富氢水、富氢生理盐水等不同给药方式，对应的药效与基因调控效果存在差异。综合现有研究，氢气安全性高、生物活性明确，其临床应用价值值得深入探索。

本病例报道针对一例合并间质性肺病的干燥综合征患者，在常规治疗基础上加用口服氢气胶囊辅助干预。患者使用中国台湾弘浩生物研发的纯氢胶囊：每粒含富氢钙170毫克，可释放约1.7×10²¹个氢分子，等效于浓度1200 ppb（0.6 mM）、体积200毫升的富氢水。自2024年6月开始服药，随访期间未发生任何不良反应。由于常规临床检测难以直接测定血液中的气态氢，本研究通过连续监测临床指标、免疫表型指标评估疗效，检测项目包括抗Ro抗体、肺功能（PFT）、6分钟步行试验（6MWT）评估运动耐力、胸部高分辨率CT（HRCT）观察肺纤维化形态；同时采用流式细胞术动态分析外周血T细胞亚群变化，综合评价氢气的辅助治疗效果。

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 病例报告

患者为72岁中国台湾女性，既往高血压、高血脂病史，病情控制平稳。2019年5月因社区获得性肺炎合并急性呼吸衰竭入院；予以广谱抗生素、抗真菌药物经验性治疗后，患者仍反复低热，支气管肺泡灌洗液检测提示巨细胞病毒（CMV）阳性。

自身抗体检查显示抗核抗体滴度1:160（胞浆型）、抗Ro抗体升高；泪液分泌试验、唾液闪烁扫描结果均为阳性。结合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟干燥综合征分类标准（总分4分：抗Ro抗体阳性计3分，泪液试验阳性计1分），确诊原发性干燥综合征。考虑患者已合并严重肺部病变，为避免有创操作，未行唾液腺活检。胸部CT提示双肺弥漫磨玻璃影，确诊干燥综合征合并巨细胞病毒性肺炎。后续予以抗病毒药物联合糖皮质激素、羟氯喹治疗，患者临床症状与影像学表现逐步好转。

2021年6月，患者呼吸困难加重、持续低热，胸部高分辨率CT提示肺纤维化进展，肺灌注显像显示右上肺灌注减低，诊断为干燥综合征病情活动合并肺栓塞。此后调整长期维持方案：自2021年6月至2024年12月口服阿哌沙班抗凝；长期小剂量泼尼松（每日5毫克），联合硫唑嘌呤（每日25毫克）、吗替麦考酚酯（每日两次，每次180毫克）、羟氯喹（每日200毫克）免疫抑制治疗。2021年6月单次输注利妥昔单抗（100毫克），患者症状得到部分改善。

但2024年3月随访影像学检查发现，双肺出现囊状改变、边界模糊的实变影及残留磨玻璃影，肺功能进行性下降，日常生活严重受限。

2024年6月，患者在原有治疗基础上，每日口服1粒氢气胶囊作为辅助治疗。数月后实验室指标显著改善：抗Ro抗体滴度由7901 U/mL降至933 U/mL，多次复测均呈持续下降趋势。所有检测均在本院实验室采用荧光酶免疫法（Phadia分析仪）完成，排除检测误差。

自2021年使用利妥昔单抗后，患者外周血CD19⁺B细胞持续处于低水平（0.08%~2.25%），但血清总IgG始终维持在正常范围（2021年：913 mg/dL、2023年：948 mg/dL、2024年：1008 mg/dL）。

2024年11月，患者自觉呼吸困难缓解、运动耐力提升，病情整体稳定。截至2026年4月（开始氢疗约22个月）复查肺功能：肺一氧化碳弥散量（DLCO） 由基线7.3 mL/(min·mmHg)（预计值47%）提升至9.58 mL/(min·mmHg)（预计值55%），气体交换功能明显改善。

患者肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）呈限制性通气障碍改变，该现象归因于患者合并进展性脊柱侧弯、左侧髋关节炎慢性疼痛加重，并非间质性肺病进展。6分钟步行试验距离由2021年6月的230米降至2026年4月的190米，同样主要由关节疼痛导致，试验过程中未出现呼吸衰竭、血氧下降。

胸部影像学随访显示，肺纤维化及实变病灶未进一步进展，提示间质性肺病得到有效控制；但影像学上纤维化病灶未明显吸收。结合临床表现分析，患者症状改善主要源于自身免疫性炎症被抑制、全身状态趋于稳定。

2025年2月对外周血行流式细胞学检测：选取杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）、程序性死亡受体1（PD-1）评估T细胞耗竭/衰老表型；选取CD39、Helios评估调节性T细胞的抑制功能、活化状态。

干燥综合征活动期，患者CD4⁺辅助性T细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞的KLRG1阳性亚群、初始CD8⁺T细胞PD-1阳性亚群比例显著降低；而CD127低表达/阴性FoxP3⁺调节性T细胞、CD39⁺/CD39⁻Helios⁺调节性T细胞、天然调节性T细胞、活化调节性T细胞及非抑制性效应T细胞大量扩增。启动氢气治疗后，上述异常免疫表型逐步恢复至健康人群水平，提示机体免疫稳态改善。全程未出现任何药物不良反应。

> 图1：2019–2026年肺功能与运动耐力纵向变化（略）

> 图2：患者病程、用药时间线（略）

> 图3、图4：氢疗前后外周血T细胞亚群流式检测结果（略）

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 讨论

本病例证实，氢气可作为难治性原发性干燥综合征合并间质性肺病的有效辅助治疗手段。该患者对多种传统改善病情抗风湿药、利妥昔单抗等生物制剂反应不佳，病情持续进展；加用氢气辅助治疗后，临床症状、实验室指标、免疫表型均明显好转。

对于疗效归因需严谨分析：患者仅在2021年6月单次使用利妥昔单抗，该药对干燥综合征患者B细胞的抑制效应通常仅维持6~12个月，疗效会逐步消退。而氢气启动时间为2024年6月，距离使用利妥昔单抗已近3年；患者症状、免疫指标的显著改善集中在氢疗启动后的2024年11月及2025年2月，时间线高度吻合。虽不能完全排除既往药物迟发效应、疾病自然波动，但长达3年的时间间隔，足以说明本次改善并非单纯由利妥昔单抗引起，进一步佐证氢气的治疗作用。

干燥综合征合并间质性肺病的核心病理机制为上皮细胞与免疫细胞异常相互作用，持续激活CD4⁺T细胞、B细胞及Ⅰ型干扰素通路。氢气一方面可选择性清除毒性自由基，激活Nrf2/Keap1抗氧化通路，进而抑制NF-κB介导的炎症级联反应，这也是其发挥疗效的核心分子机制。

本例中患者抗Ro自身抗体滴度持续大幅下降，而外周B细胞长期受利妥昔单抗抑制、血清总IgG维持正常，提示氢气并非造成全身性免疫低下，而是选择性抑制致病性自身抗体生成。胸部影像学显示纤维化病灶未吸收、但停止进展，结合肺弥散功能改善、呼吸困难缓解，说明对于晚期间质性肺病，临床主要治疗目标为延缓纤维化进展、控制炎症，而非逆转已形成的纤维化组织。

流式结果显示：氢疗后耗竭相关标志物KLRG1、PD-1阳性T细胞亚群比例恢复正常，异常扩增的各类调节性T细胞、非抑制性效应T细胞回落至健康水平，提示机体免疫稳态重建。目前推测相关机制为：氢气激活Nrf2通路、改善线粒体能量代谢，同时调控PD-1、KLRG1等免疫检查点，逆转T细胞耗竭。

本研究存在局限性：该病例为单例个案，结论无法直接推广至所有同类患者；仅检测细胞表面表型，未开展细胞因子、T细胞增殖等功能性实验，仅能证实免疫表型改变，无法完全确认T细胞功能同步恢复。后续仍需开展多中心、大样本随机对照试验，明确氢气的最佳使用剂量、远期疗效与安全性。

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 结论

本病例提示，氢气有望成为难治性自身免疫性间质性肺病的新型辅助治疗方案。该患者在常规治疗基础上加用氢气后，病情趋于稳定，肺气体交换功能、外周血T细胞耗竭及免疫表型均得到明显改善。受限于单例病例的研究属性，疗效归因需谨慎解读，但结合时间线分析，氢气的治疗作用具备较高可信度。

对于晚期间质性肺病，临床现实目标以延缓纤维化进展、控制炎症为主，而非逆转纤维化病灶。未来需开展设计严谨的对照研究，结合免疫功能学实验，进一步验证氢气在自身免疫性肺纤维化中的疗效与作用机制。

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