人类血液干细胞记住先前的炎症《自然》

该研究揭示了炎症如何重编程干细胞，以及这种“记忆”如何影响衰老和血液疾病。

�� 标题：人类血液干细胞记住先前的炎症

核心发现：炎症应激被证明会重编程一部分人类造血干细胞（HSCs）。这些具有炎症记忆（HSC-iM）的细胞表现出分化能力降低，并将其炎症相关的基因程序传递给其免疫细胞后代。HSC-iM细胞会随着年龄增长而积累，而在克隆性血液疾病中，与癌症相关的突变对HSC-iM细胞的影响比对其他HSCs更大。

�� 项目背景

在人的一生中，造血干细胞（HSCs）在生成血细胞的同时，必须维持干细胞库的稳定。炎症使这一平衡变得复杂：小鼠研究表明，急性炎症会使HSCs偏向产生免疫细胞，而慢性炎症则与干细胞库的耗竭有关。在漫长的一生中，人类HSCs会经历来自感染和其他损伤的反复炎症应激。然而，人类HSCs如何受到反复炎症应激的影响？这种负担是均匀分布在所有HSCs中，还是集中在某一特定的干细胞亚群中？这些问题一直不清楚。这对于衰老和克隆性造血（Clonal Haematopoiesis, CH）至关重要。克隆性造血是一种与年龄相关的现象，即突变HSCs数量增加，这会提高患白血病（血癌）的风险。因此，我们的目标是建立人类HSC从反复炎症中恢复的模型，并理解其在衰老和疾病中的含义。

�� 发现过程

我们从新生儿脐带血中分离出HSCs，并将其移植到经过基因工程改造、具有免疫缺陷的小鼠体内。随后，我们使用一种名为TNFα的促炎分子或一种名为脂多糖（LPS）的细菌分子，对人类HSCs施加反复的炎症应激。

即使在2.5个月的恢复期后，反复的炎症应激仍导致人类HSCs的分化能力出现持久的降低。

接下来，我们对这些模型中的单个人类干细胞和祖细胞的基因表达和染色质（DNA的包装形式）可及性进行了分析。这些分析意外地揭示了两种截然不同的HSC状态：

Figure 1 | A subset of human haematopoietic stem cells (HSCs) retain a memory of previous inflammation. Human HSCs were transplanted into immune-deficient mice and subjected to repeated inflammatory stress using a pro-inflammatory molecule called TNFα. Analyses of RNA expression and accessibility of the DNA–protein complex chromatin in these HSCs showed that they belonged to one of two states: HSC-I (top), which had normal levels of division, and HSC-iM (bottom), which had less division and a molecular ‘memory’ of past inflammation. The graphs show changes in the activity of transcription factors (named in red, along with the direction of change in brackets) in HSC-I and HSC-iM cells 2.5 months after repeated exposure to either TNFα or a control solution (PBS). Durable changes in transcription-factor activity that resulted from previous inflammation were more pronounced in HSC-iM cells than in HSC-I cells. AUROC, area under the receiver-operator curve; FDR, false discovery rate.Credit: Zeng, A. G. X. et al./Nature (CC BY 4.0)

HSC-I：表现出正常的分裂水平。

HSC-iM（炎症记忆HSC）：表现出较少的分裂活动，并带有过去炎症的分子“记忆”。

关键证据：

转录因子活性：与HSC-I相比，HSC-iM细胞在经历TNFα刺激后，显示出更强且显著的转录因子（如NF-κB和AP-1）活性增加，这表明存在持久的炎症记忆。

功能改变：HSC-iM细胞的分化能力降低，产生的免疫细胞较少，并将炎症相关程序传递给了下游的祖细胞和免疫细胞。

�� 生理与病理相关性

为了评估这种实验定义的HSC状态的相关性，我们在不同衰老和疾病背景下的人类样本中寻找带有HSC-iM分子特征的细胞：

严重感染（COVID-19）：在从严重COVID-19感染中恢复数月后的个体循环HSCs中，富集了HSC-iM程序。

衰老：HSC-iM细胞随着年龄增长而积累。

克隆性造血（CH）：与癌症相关的突变优先影响HSC-iM细胞，而不是其他HSCs。值得注意的是，在HSC-iM细胞中，与克隆性造血相关的突变对基因表达的影响要大得多，它激活了HSC-iM细胞并增加了其分化。

�� 研究意义

我们的发现表明，HSC-iM状态可能连接了炎症历史、干细胞衰老和血液系统的克隆性疾病。

在克隆性造血中，HSC-iM可能提供了一个细胞环境，使某些突变获得选择性增殖优势，从而可能影响患白血病的风险。

克隆性造血中的免疫细胞具有促炎性，被认为会增加多种炎症相关慢性疾病的风险。我们的发现表明，这些免疫细胞的某些特性可能反映了早已嵌入干细胞库中的炎症记忆，而不仅仅是突变本身。

⚠️ 局限性与未来方向

局限性：HSC-iM在某些情况下（如我们的炎症恢复模型或克隆性造血患者）更容易被识别为一种独立状态，但在其他情况下则较难区分。此外，目前还无法通过细胞表面标记物分离HSK-iM细胞，限制了直接的功能表征。

未来工作：应致力于基于标记物分离HSC-iM细胞，以进行更深入的功能表征，并研究HSC-iM是否是一种可逆状态以及能否成为治疗靶点。需要更多工作来理解HSC-iM在克隆性造血和其他疾病（包括非感染性炎症和器官特异性炎症）中的作用。

�� 专家观点与幕后故事 

专家观点（Hanna Mikkola）：这篇论文探讨了炎症及其对人类HSCs影响这一有趣且及时的话题。尽管炎症对人类HSCs的影响具有疾病意义，但缺乏体内模型，且原代样本不易获取。作者建立了一个实验模型，发现一些HSCs保留了类似于疾病和衰老中发现的分子记忆。

幕后故事（Stephanie Z. Xie）：我们的工作大多源于“是什么让干细胞成为干细胞”这一问题。关于HSC细胞周期、代谢和染色质组织的十年研究指向了炎症通路。COVID-19大流行导致的实验室工作暂停，给了我们设计炎症恢复HSC移植模型的机会。随后的发现源于偶然、坚持、学术积累和团队科学。2022年初我们就识别出了这两个HSC亚群，但正是实验室之间慷慨分享未发表的真实世界验证数据集，使我们能够将HSC-iM与感染史和克隆性造血联系起来。

Nature编辑部：作者表明，移植到小鼠体内的一部分HSCs获得了炎症刺激的记忆，这种记忆稳定地反映在其染色质可及性、基因表达和行为模式中。他们在从严重COVID-19康复者、老年人和克隆性造血患者体内，识别出了具有类似基因表达程序的HSCs亚群。