线粒体伪装潜入细胞治疗小鼠疾病

该移植技术延长了罹患一种常见致命线粒体病小鼠的生存期。

被红细胞膜包裹的线粒体（艺术示意图）可悄悄进入细胞，而不会被标记为清除目标。

科学家在3月18日的《细胞》期刊上报道，一套精心设计的“伪装”能让移植的线粒体潜入自身线粒体存在缺陷的细胞。给小鼠施用这种经过伪装的线粒体，延长了因线粒体异常引发致命疾病小鼠的寿命。

研究人员发现，用红细胞膜包裹的线粒体进入细胞时，不会触发细胞通常会清除该细胞器的防御机制。伦敦弗朗西斯·克里克研究所神经生物学家迈克·迪瓦恩并未参与此项研究，他表示，与以往方法相比，该技术使治疗效率“大幅”提升，差异堪称“天壤之别”。

但科学家也对该研究的部分结论持怀疑态度。美国加州格拉德斯通研究所神经科学家中村健表示，这项工作是一项“非凡进展”，但称该方法能在小鼠模型中预防帕金森病的结论“言过其实”。

易被标记清除

线粒体是为细胞活动供能的亚细胞结构，拥有自身基因组，其DNA突变会引发利综合征等疾病。利综合征是一种罕见且通常致命的疾病，多发于婴幼儿时期。

长期以来，科学家一直尝试将正常线粒体移植到细胞中。但线粒体暴露在组织或血液中时，外膜跨膜电位会消失。失去电位的线粒体会被细胞内部系统识别为受损结构并迅速降解。

以色列海法市米诺维亚治疗公司首席科学官诺阿·谢尔称，此前绝大多数研究都是将“裸露”的线粒体直接注射到血液或组织中。但这种方法效率很低，研究人员往往需要使用“大到离谱”的线粒体剂量，若按人体体型放大则根本无法实现。“很明显，线粒体离开细胞后必须得到保护，”谢尔说，“难点在于用什么载体来包裹它们。”

 紧致“包装”

发表在《细胞》上的这项研究最终选用了红细胞膜，因为红细胞不具备自带膜结构的细胞器。制备这种线粒体“胶囊”十分简便，只需将破裂的红细胞与用商用试剂盒分离出的线粒体混合即可。随后研究人员将这些“胶囊”注射到小鼠体内。

该研究合著者、广州医科大学生物学家龙琪表示，这层“外壳”能维持线粒体的跨膜电位，让这些细胞器在不被察觉的情况下进入受体细胞。研究合著者广州生物医药与健康研究院生物学家刘兴国称，用传统方法，培养皿中只有不到5%的细胞能吸收线粒体，“而我们的效率极高，约为80%”。

在利综合征小鼠模型中，线粒体胶囊使小鼠生存期延长了约两周，比注射游离线粒体的小鼠长约20%。

仍需更多证据

龙琪及其团队还在帕金森病小鼠模型中测试了线粒体胶囊的效果。论文称，这种移植“挽救了神经元丢失、改善了运动能力，并恢复了受损脑区的线粒体功能”。

他们使用的帕金森小鼠模型是通过毒素杀伤神经元来模拟疾病临床特征。但中村健指出，这种毒素与人类帕金森病并无已知关联，该模型也无法很好地重现疾病病理过程。

美国纽约哥伦比亚大学神经科学家塞尔日·普热多尔斯基建立了被广泛应用的帕金森小鼠模型方案，他表示该研究使用的毒素剂量与标准方案不符，相关帕金森病研究结果“缺乏说服力”。

研究作者回应称，该工作只是“线粒体保护的概念验证”，还需在其他动物模型中进一步验证。他们也表示，调整毒素剂量是为了避免实验小鼠死亡。

目前研究人员希望开发出能将线粒体“胶囊”靶向递送至特定细胞类型的方法。据未公开数据，现有方法可让移植的线粒体在细胞内存活至少两个月。他们希望该技术能尽快进入针对累及组织范围较小的线粒体病临床试验，例如引发眼肌麻痹的相关病症。