两端契合，环化天成  

肽催化剂通过两步同步反应将线性分子转化为环状结构  

大环化合物是由12个及以上原子构成的环状分子，能够结合传统小分子药物难以触及的大型、扁平或柔性蛋白质表面。其三维（3D）环状结构如同预组装的“钥匙”，可精准适配特定生物活性位点（1, 2）。大环化合物通常通过环化反应制备——线性前体的两端连接形成环状结构。然而，现有环化方法需多步合成步骤，且由于线性分子形成环状结构的能垒较高，难以控制最终产物的三维结构（3, 4）。在本期第931页，拉克尔等人（5）报道了一种肽基有机催化剂，可引导线性前体的两端形成12-18元环，且三维结构可预测。该方法无需繁琐的多步合成，有望加速新药研发进程。  

Organocatalyst-controlled stereoselective head-to-tail macrocyclizations | Science

柔性线性分子具有高熵值，更倾向于发生分子间反应，生成二聚体或聚合物等分子复合物。为这类分子引入扭转或应变需要消耗大量能量（6）。因此，从线性前体合成目标结构的大环化合物在动力学和热力学上均处于不利地位（7）。催化剂和导向分子通过降低反应路径的能量需求，已显著优化环化过程（8）。尽管如此，如何控制大环化合物手性中心（分子中形成不可重叠镜像结构的核心原子）周围原子的三维排列——尤其是以非手性物质为起始原料时——仍是尚未解决的难题。  

大环合成的核心价值在于实现精准的三维几何结构，以确保其与生物靶点的相互作用具有一致性。以往的策略是将立体化学信息（三维取向）嵌入线性前体，再转移至生成的大环化合物中（9）。但这些方法需要对起始原料进行复杂的多步合成，且对产物的分子立体化学结构预测性有限。催化剂也已成功用于从线性前体合成手性大环化合物，例如阻转异构环芳烃（10, 11）和内酯（12），但通过该方法调控大环化合物复杂的三维原子排列仍存在困难。此外，现有催化剂辅助方法难以高收率制备目标大环化合物，对映体过量值（混合物中一种手性异构体占优的比例）较低，非对映体比例（原子连接方式相同但空间排列不同的分子比例）也不理想。而这些量化指标的优化，正是大环化合物三维结构精准性的体现，也是其与生物靶点稳定相互作用的关键。  

从线性分子到环状结构  

大环化合物（12个及以上原子构成的环状分子）由线性前体形成时，由于两端可自由移动，存在较高的能垒。双功能三肽有机催化剂具有两个不同的活性位点，可引导分子内反应的发生。  

图示：N. 伯吉斯/《科学》  

拉克尔等人采用了一种双功能三肽有机催化剂——这是一种具有两个不同活性位点的手性分子。在反应过程中，催化剂中的仲胺（氮原子连接两个烷基或芳基）与线性前体一端的醛基形成瞬时共价烯胺键；同时，羧基通过氢键作用规整前体另一端的反应位点（乙烯基酮酯或酮酰胺）（见图示）。这种双重激活机制为分子内反应提供了模板：催化剂不仅通过将两个反应端拉近以降低熵损失，还能使相互作用的官能团处于正确取向，从而在关环时形成高度规整的手性结构。催化剂本身的手性决定了关环碳-碳键形成过程中大环化合物的原子排列。该方法制备的大环内酯或内酰胺，在12-18元环的不同环尺寸范围内，对映体过量值高达>99%，非对映体比例>20:1。此外，该催化剂对线性前体中的多种官能团具有耐受性，可用于合成结构多样的大环化合物。  

值得注意的是，双功能催化剂的手性原子排列可覆盖线性前体的固有立体化学特性。通过切换催化剂的对映体形式（左旋或右旋），可从单一前体生成手性中心原子构型不同的大环化合物。因此，拉克尔等人的方法无需在不同反应容器中通过繁琐合成制备原子排列不同的大环化合物，这将为药物研发中的构效关系研究提供极大便利。  

除了精准控制原子排列，拉克尔等人还提供了一种无需金属催化剂的大分子合成路径。该方法避免了产物中残留有毒金属，也无需依赖稀缺的贵金属催化剂，为类药物分子（如天然产物Robotnikinin）提供了更具可持续性的合成路线。Robotnikinin可靶向信号分子“音猬因子”（Sonic Hedgehog），抑制动物胚胎正常发育关键的细胞通路（13）。此外，双功能三肽有机催化剂模板可通过完整的醛基对合成的大环化合物进行官能化修饰，这有助于从单一反应产物生成大环化合物类似物库。  

拉克尔等人的研究为未来研究开辟了多个重要方向：该双功能催化剂可扩展至更复杂的环化反应，例如大环羟醛缩合反应（可在大环分子中生成两个立体化学中心）（9）；其催化反应机制还可能启发更简单的非肽类催化剂研发，包括小型有机分子或双金属分子（14），以实现多样化的大环化反应。将大环立体化学与前体原子排列解耦，简化了药物库的构建流程，可加速候选分子的筛选，进而推动大环药物的发现与优化。此外，该双功能肽催化剂还可用于合成包含其他手性形式（如平面手性、轴手性或螺旋手性）的大环化合物。然而，该方法用于大规模生产仍面临一个主要挑战：大环化反应需要在高度稀释的条件下进行。