黑色素瘤细胞似乎依赖隐藏的遗传伙伴关系，才能远远超过其正常寿命。研究人员发现，两种合作突变帮助癌症保留染色体上的保护帽，揭示了黑色素瘤追求细胞不朽的潜在新脆弱性。

科学家们发现了一个此前被忽视的机制，可能帮助黑色素瘤细胞实现实际上的“不朽”状态。

癌细胞在变得致命之前面临一个重大难题：它们必须找到阻止衰老的方法。

科学家们发现了黑色素瘤解决这一问题的关键技巧之一。匹兹堡大学医学院的研究人员报告称，皮肤癌利用一种此前被忽视的遗传机制，使细胞保持有效不朽，使肿瘤在正常细胞关闭后仍能继续分裂。

这些发表在《科学》杂志上的发现，有助于解释为什么黑色素瘤常常发育出异常长的端粒，即染色体末端的保护性DNA帽，通常会随着时间磨损。研究还指出癌细胞可能出现新的弱点，未来治疗可能针对这一弱点进行治疗。

“我们做的事情本质上是基于以往基础研究显而易见的，并且与患者正在发生的事情相关联，”匹兹堡大学医学院肺部、过敏与重症医学部助理教授乔纳森·奥尔德博士说。

乔纳森·奥尔德

Jonathan Alder博士，匹兹堡大学医学院肺、过敏与重症医学部助理教授。图片来源：匹兹堡大学

人体细胞的内置寿命极限

每当一个健康细胞分裂时，端粒都会稍微变短。科学家们常将端粒比作鞋带上的塑料尖端，因为它们有助于保护染色体不被磨损或断裂。

最终，端粒收缩至临界长度，触发一种称为复制性衰老的过程。此时，细胞无法再分裂。这种自然限制是身体对抗癌症的重要防御之一。

肿瘤必须绕过这一障碍才能存活。

许多癌症通过重新激活端粒酶来实现这一目标，端粒酶是一种能够重建端粒并延长细胞寿命的酶。在黑色素瘤中，产生端粒酶的TERT基因突变尤为常见。约75%的黑色素瘤肿瘤携带这些突变。

但有一个研究者无法解释的谜题。

尽管TERT突变会增加端粒酶活性，但它们并未完全解释黑色素瘤肿瘤中异常长端粒的原因。当科学家在实验室细胞中重现这些突变时，端粒仍与患者观察到的不符。

这表明黑色素瘤还有另一种机制帮助其保存染色体。

那个隐藏在明处的失踪搭档

突破来自内科医生、奥尔德实验室博士生帕特拉·春安医学博士，他专注于另一个基因ACD，该基因产生端粒结合蛋白TPP1。

TPP1属于“庇护蛋白”复合体，这是一组保护端粒并帮助控制端粒访问的蛋白质。TPP1的工作之一是招募端粒酶到染色体末端。

在研究黑色素瘤突变数据库时，研究人员发现ACD基因启动子区域出现反复突变。启动子是控制基因开启或关闭强度的DNA片段。

这些突变类似于已知激活TERT的启动子改变类型。两者都为ETS转录因子（能增强基因活性的蛋白质）创建了新的对接位点。

Telomeres Chromosomes

研究人员发现，黑色素瘤细胞可能依赖于一种隐藏的遗传伙伴关系来维持端粒——与细胞衰老相关的保护性染色体帽——使肿瘤能够无限期地分裂。图片来源：Shutterstock

实际上，黑色素瘤细胞进化出了两部分策略。其中一种突变通过TERT提高了端粒酶的产生，另一种则通过TPP1提升了细胞将端粒酶直接带到端粒的能力。

这些变化合起来，远比单纯的变异更强。

当研究人员将这两种突变基因引入细胞时，端粒显著延长，与黑色素瘤肿瘤中异常长的端粒高度相近。

“在我们之前十多年，生物化学家已经证明TPP1能增加试管中端粒酶的活性，但我们从未知道这在临床上确实发生过。”

一项由坚持驱动的发现

奥尔德将这次突破很大程度归功于春安的决心。

Pattra Chun On

Pattra Chun-On，医学博士，匹兹堡大学公共卫生学院环境与职业健康系博士生。图片来源：帕特拉·春安

“这个故事最有趣的部分是帕特拉加入我的实验室，”奥尔德说。“她联系我，告诉我她对研究癌症很感兴趣。我告诉她我研究的是短端粒，而不是长端粒。这样一直持续着，直到我意识到帕特拉绝不会接受'不'这个答案。”

春安同时也是匹兹堡大学公共卫生学院环境与职业健康系博士项目的一员，最终帮助识别出科学家一直在寻找的缺失因素。

第一作者Pattra Chun-on后来在她2023年在匹兹堡大学的博士论文中进一步阐述了这些发现，研究了黑色素瘤细胞如何利用TPP1基因的突变维持端粒并绕过细胞衰老。她的博士论文更详细地探讨了TPP1突变如何与端粒酶相关的TERT突变协同，帮助推动黑色素瘤的不死性。

为什么黑色素瘤可能如此依赖端粒

黑色素瘤由皮肤中产生色素的黑色素细胞——形成。这些细胞经常暴露在阳光的紫外线下，随着时间推移会造成DNA损伤。

研究人员认为，随着突变积累，黑色素细胞可能面临特别强烈的压力以维持染色体稳定性，因此端粒控制在黑色素瘤的发展中尤为重要。

“黑色素瘤与端粒维持之间有某种特殊联系，”奥尔德说。“黑色素细胞要转变为癌症，最大的障碍之一是自我永生。一旦它能做到这一点，它就已经走上了通往癌症的道路。”

研究发现，TPP1启动子突变约出现在约5%的皮肤黑色素瘤病例中，且常与TERT突变同时发生，而非替代突变。这一模式表明突变协同帮助癌细胞克服正常分裂的限制。

癌症治疗的潜在新靶点

这一发现最终可能影响癌症治疗策略。

大多数健康成年细胞关闭端粒酶活性，而癌细胞则常依赖端粒酶维持生命。通过识别出帮助黑色素瘤维持端粒的第二个成分，研究人员可能发现了另一个潜在的治疗靶点。

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