为什么有些人会死于通常无害的细菌

全球有数百万人携带会削弱免疫系统的基因突变。

中国四川省一家医院的护士在 COVID-19 大流行期间于重症监护室工作。

迈克尔·莱文（Michael Levin）刚在伦敦开始做儿科传染病医生时，就接到了马耳他一家医院的紧急电话。那是 20 世纪 80 年代初，一名男孩因严重感染症状入院，感染在全身扩散，损害了多个器官和组织。但医生们始终找不到病原体的踪迹。

男孩被空运到莱文所在的医院做进一步检查。令莱文和同事们惊讶的是，罪魁祸首竟然是一种常见细菌——偶然分枝杆菌（Mycobacterium fortuitum），它生活在水和土壤中，通常是无害的。“每个人都会接触到它们，但几乎没有人会生病。”如今在伦敦帝国理工学院任职的莱文说。尽管进行了积极治疗，男孩最终还是去世了。

这个病例揭示了一个几十年来一直困扰医生的问题：为什么有些人会因感染而重病缠身，而另一些人却安然无恙？ 某些人的免疫系统有什么特别之处，使他们更容易受到感染？这些差异又会如何影响医生预防和治疗疾病的方式？

后来发现，这名来自马耳他的男孩有一个兄弟和一个堂（表）亲也曾因分枝杆菌感染而重病。经过多年研究，莱文和同事最终找到了导致这些孩子患病的原因：一个影响 γ 干扰素受体（interferon‑γ receptor） 的基因突变。γ 干扰素是一种具有多种功能的免疫分子，包括调节炎症反应1。不久之后，法国的一个研究小组发现，类似的突变也是另一种分枝杆菌导致罕见重症的原因——这次是用于结核病疫苗的减毒菌株2。

从那以后，研究人员已经积累了一个庞大的突变库，涉及数百个基因，这些突变构成了所谓的 “先天性免疫缺陷”（inborn errors of immunity, IEIs），使全球数百万人容易患上各种传染病和免疫相关疾病，而这些疾病在大多数人身上几乎不值一提。

每个人的免疫系统不同，会影响其抵抗病原体的能力，这似乎是显而易见的。但比利时鲁汶大学（KU Leuven）研究先天性免疫缺陷的肿瘤学家和免疫学家伊莎贝尔·梅茨（Isabelle Meyts）说，弄清楚这种差异的具体原因，使研究人员能够找到治疗甚至预防那些过去看似“运气不好”的重症感染的方法。

这些发现已经开始改变临床实践，例如医生可以对患者进行相关突变的基因筛查，或补充缺失的免疫因子。科学家们也在继续拼凑遗传因素在传染病中发挥作用的多种方式——尤其是在危及生命的病例中。“我们越来越意识到，可能存在一些遗传因素，可以预测谁会对感染产生严重反应。”纽约蒙特菲奥里爱因斯坦医院研究传染病的医生科学家迈克尔·阿伯斯（Michael Abers）说。

从病原体到宿主

19 世纪路易·巴斯德（Louis Pasteur）推广的疾病病原学说（germ theory of disease）具有革命性意义。人们意识到，肉眼看不见的微生物也能让人患病，这推动了公共卫生措施的发展，如改善卫生条件、疫苗和抗菌药物，极大地改善了传染病患者的预后。

但即便有了这些工具，仍然有一些人——尤其是儿童和老年人——会因通常可预防或可治疗的感染而生病甚至死亡，这表明在对抗传染病时，仅仅关注病原体是不够的。

早在 20 世纪 50 年代，一些科学家就已经开始关注宿主的重要性，尤其是在那些通常无害的微生物导致疾病的情况下。此后研究人员发现，影响感染易感性的最重要因素之一可能是一个人的基因。

SARS-CoV-2 病毒颗粒（黄色）正在感染一个细胞（蓝色）。图片来源：NIAID / NIH / SPL

遗传突变影响感染结局的最著名例子之一是重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency, SCID）。这是一种遗传性疾病，患者几乎没有功能性免疫系统，与十几个基因的突变有关。如果不治疗，通常会在两岁前导致死亡。

幸运的是，SCID 非常罕见，估计每 5 万左右新生儿中约有 1 例。但可能导致免疫系统问题的遗传突变要常见得多。在过去几十年里，研究人员已经发现与 500 多个基因相关的先天性免疫缺陷3。除了增加传染病易感性外，这些突变还与其他免疫系统异常有关，包括自身免疫性疾病和过敏。

有些突变会削弱免疫系统，降低其抵抗感染的能力。但另一些突变则会让人体对感染反应过度，导致失控的免疫反应，甚至致命。

虽然有些先天性免疫缺陷会导致对多种病原体的广泛易感性，但大多数只让人对特定微生物易感，例如分枝杆菌、禽流感病毒、单纯疱疹病毒以及脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）等。

“每种感染都有一套不同的机制。”美国马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院（NIH）研究传染病的医生科学家史蒂文·霍兰德（Steven Holland）说，“因此，毫不奇怪，会有不同的基因与不同的感染相对应。”目前已知的突变往往会导致严重疾病，尽管有些也与反复发生的较轻感染有关。

此外，还有一些基因可以增强人体抵御病原体的能力。例如，编码白细胞表面受体 CCR5 的基因突变，会让人对 HIV 具有抵抗力⁴（但会增加西尼罗河病毒严重感染的风险）。而编码肠道黏膜蛋白 FUT2 的基因突变，则有助于人们抵御诺如病毒——一种高度传染性的胃肠道感染。

不断扩大的领域

2020 年，在 COVID-19 大流行高峰期，很明显，有些感染者病情严重，而另一些人几乎只有轻微症状。由纽约洛克菲勒大学的儿科医生和免疫学家让-洛朗·卡萨诺瓦（Jean-Laurent Casanova）领导的大型科学家联盟发现，大约 10% 的重症 COVID-19 患者体内存在自身抗体——这种“叛逆”蛋白会攻击人体自身。这些自身抗体会攻击帮助动员免疫反应的信号分子，从而削弱免疫防御⁵。

此后，卡萨诺瓦和同事在一部分因季节性流感、西尼罗河病毒和其他多种疾病而发展为重症的患者中，以及在对黄热病疫苗等活疫苗产生罕见不良反应的人群中，都发现了同样的自身抗体。

目前尚不清楚这些自身抗体是如何以及为什么产生的。包括卡萨诺瓦在内的一些科学家怀疑，它们可能是遗传或获得性突变的结果。他和其他人已经发现了一些可能导致这些自身抗体产生的突变，例如各种干扰素相关基因的缺陷。但这类突变是否能解释这些疾病的大多数重症病例，仍有待观察。

研究人员仍在努力弄清楚遗传因素影响感染结局的复杂方式。携带突变并不总是意味着易感性：先天性免疫缺陷的表现可能非常不可预测。许多人携带与免疫缺陷相关的突变，却从未出现任何症状——这种现象被称为 “不完全外显率”（incomplete penetrance）。而且，虽然大多数具有严重影响的先天性免疫缺陷在儿童期就会显现，但有些可能潜伏数十年。在未发表的研究中，梅茨和她的团队发现，有一名携带与炎症性疾病相关突变的人，其症状是在感染 SARS-CoV-2 之后才出现的。

科学家们仍在寻找影响先天性免疫缺陷严重程度的因素。在 2025 年的一项研究中，纽约哥伦比亚大学的儿科免疫学家杜尚·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）和同事发现，在大约 4% 的先天性免疫缺陷中，致病变异在不同细胞中的表达可能不同⁶。该团队还发现，这一过程可能受到表观遗传机制的调控，而表观遗传机制又受环境因素影响——这表明，不仅同一种先天性免疫缺陷在不同人身上的表现可能不同，而且这些突变的影响在一个人的一生中也可能发生变化。博古诺维奇的团队目前正在寻找可能控制这种“可变等位基因表达”的因素，例如炎症或某些感染。

治疗与预防

影响免疫的基因突变库已经开始投入实际应用。当患者，尤其是儿科重症监护室的患者，因严重感染入院时，医生越来越倾向于安排基因检测。“相关的基因很多，而且基因测序已经变得更加普及、价格也更低，因此当患者入院时，它几乎已经成为一线检查。”加州大学旧金山分校的儿科免疫学家詹妮弗·帕克（Jennifer Puck）说，“这是你不想错过的检查。”

基因检测可以为医生提供关键的治疗信息。例如，如果一个人携带导致某种免疫分子缺乏的突变，就可以补充这种分子。对于免疫反应过度活跃的人，如存在自身抗体的人，可以使用抗炎药物治疗。而某些免疫缺陷患者可以接受骨髓移植，以替换有缺陷的免疫细胞⁷。为了长期预防重症，基因治疗等干预手段也在不断发展⁸。

理想情况下，医生会在感染失控之前就采取行动。在过去十年中，针对遗传突变的新生儿筛查变得更加普及——现在已经包括与先天性免疫缺陷相关的基因。例如，对于 SCID，新生儿筛查使临床医生能够及早进行治疗，从而显著改善预后。

但在考虑扩大基因筛查所包含的突变范围时，有一些重要问题需要权衡。在许多情况下，先天性免疫缺陷的存在并不立即意味着一个人会出现免疫缺陷——即使会，目前也有许多先天性免疫缺陷无法纠正。“这里面涉及很多伦理问题，以及筛查婴儿带来的整个情绪影响。”帕克说，“如果你发现了一个基因变异，但不知道它是否会导致疾病——家庭该如何处理这些信息？这又会如何改变他们与新生儿的关系？”

帕克是一个工作组的成员，该工作组正致力于确定在美国大规模新生儿基因组筛查试验 BEACONS 项目中应纳入哪些突变。“我们真的希望把重点放在那些：如果存在突变，在生命第一年就有可采取行动的基因上。”帕克说。

 做出预测

对遗传基础的研究，能在多大程度上帮助我们确定谁最容易患上传染病？卡萨诺瓦和梅茨等一些专家认为，大多数重症感染病例都是由免疫缺陷引起的，这些缺陷通常具有遗传起源，可能在出生时就存在，也可能在一生中由体细胞获得。事实上，卡萨诺瓦提出了 “成熟的宿主理论（full-blown host theory）”：他认为，微生物只是潜在免疫缺陷的环境触发因素，就像花生可以引发花生过敏一样。他认为，在死于感染的人身上，疾病的根源在遇到病原体之前很久就已经存在于体内了。

然而，也有人指出，遗传因素目前只能解释少数病例⁹，其他因素1⁰，如个人病史、环境以及感染微生物的特性，也很重要。“毫无疑问，遗传因素在感染结局中起着巨大作用，但它并不是唯一的因素。”霍兰德说。病原体也会通过进化自身基因组来更好地感染宿主。“传染病之所以如此有趣，是因为至少有两个基因组在并行进化。”他补充道。

一些研究人员，如德国弗莱堡大学的儿科免疫学家菲利普·亨内克（Philipp Henneke）认为，研究早期免疫发育将有助于揭示是什么让一些人在以后更容易感染传染病。亨内克参与了德国的 围产期免疫细胞拓扑结构发育（PILOT）项目，该项目旨在追踪婴儿免疫系统在孕期、出生时以及出生后最初几周的发育情况。这项工作包括十几个研究项目，旨在理清从昼夜节律到早期感染等各种因素的作用。

最终目标是利用遗传和其他因素来预测，任何一个人对感染会如何反应；目前，这还无法实现。

“如果你只看遗传学，你可能只能给出一些风险，但归根结底，我们没有确定性，只有概率。”马里兰州巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学的微生物学家和免疫学家阿图罗·卡萨德瓦尔（Arturo Casadevall）说，“作为一名传染病医生，我见过一个 18 岁、正值健康巅峰的年轻人因流感入院并死亡。那个人到底有什么不同？我们不知道。”