科学家追踪了关键的肠道来源代谢物从肠道到肝脏再进入血液循环的过程，揭示了遗传学、饮食和微生物组如何共同塑造代谢健康。

一项新研究表明，肝脏作为一个双向枢纽，与心脏交换来自肠道微生物组的代谢产物。

由巴西圣保罗研究基金会（FAPESP）支持、在美国哈佛大学开展的一个研究团队，鉴定出了一组从肠道进入肝脏、再到达心脏并被输送到全身的代谢物。

这些化合物会影响肝脏中的关键代谢过程，并改变身体对胰岛素的反应。作者表示，该发现未来可能为肥胖和 2 型糖尿病的新治疗策略提供指导。这项研究最近发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

“肝门静脉将大部分肠道血液输送到肝脏，因此它是最先接收肠道微生物组产物的地方。在肝脏中，这些产物可以被结合、转化或清除，然后进入体循环。”该研究第一作者、巴西圣保罗大学 Ribeirão Preto 体育学院（EEFERP-USP）博士后研究员 Vitor Rosetto Muñoz 解释道。

“通过分析离开肠道的血液和在全身循环的外周血，我们能够更准确地观察这些肠道微生物组来源代谢物在各个位置的富集情况，并进而了解它们如何改变肝脏代谢和代谢健康。”Muñoz 补充说。他在美国哈佛医学院 Joslin 糖尿病中心实习期间，在 FAPESP 奖学金支持下，在研究员 Carl Ronald Kahn 的指导下完成了这项研究。

最近的研究越来越多地表明，肠道微生物组在遗传因素和环境影响如何导致代谢疾病方面发挥着核心作用。对动物和人类的研究均显示，肥胖、2 型糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗患者的肠道微生物群落存在显著差异。

鉴定关键代谢物

尽管科学家知道肠道微生物组会影响代谢健康，但要确定具体是哪些细菌或微生物产物驱动这些效应，以及它们如何与肠道环境相互作用，仍然具有挑战性。

为了进一步探索这一问题，这项新发表的研究检测了对肥胖和糖尿病易感性不同的小鼠血液中的代谢物。研究人员从肝门静脉（将血液从肠道输送到肝脏）和外周血（从肝脏流向心脏，然后循环到全身）采集样本。

“通常，研究倾向于分析粪便或外周血中的代谢物，但这些并不能准确反映最先到达肝脏组织的物质，而肝脏是与多种疾病相关的重要代谢器官。”该研究人员说。

肠道产生的代谢物在控制肥胖和糖尿病中起关键作用

图表总结了实验流程：在给予高脂饮食后，分析具有不同代谢疾病易感遗传背景的小鼠外周血和肝门静脉中的代谢物。

研究发现，健康小鼠的肝门静脉中有 111 种富集的代谢物，外周血中有 74 种。然而，当对肥胖和 2 型糖尿病易感的小鼠暴露于高脂饮食后，肝门静脉中富集的代谢物数量从 111 种减少到 48 种。这表明环境因素在这种调控中可能具有决定性作用。

许多这些代谢物与在另一种对代谢综合征具有抗性的小鼠同一部位采集的血液中发现的代谢物不同。这表明遗传基础在定义肝门静脉中的代谢物谱方面也至关重要。

“这表明环境和宿主遗传都可以以复杂的方式与肠道微生物组相互作用。这些相互作用的结果是，不同组合的代谢物可能被输送到肝脏，并随后进入外周循环。这些代谢物很可能在介导导致肥胖、糖尿病和代谢综合征的条件中发挥重要作用。”Muñoz 说。

未来展望

为了更好地理解哪些细菌及其副产品参与这些代谢物的产生，研究人员用一种针对特定肠道微生物的抗生素处理了对肥胖和糖尿病易感的小鼠。正如预期的那样，微生物组以及外周血和肝门静脉中代谢物的比例发生了变化。

该处理增加了诸如中康酸（mesaconate）等代谢物的水平，而中康酸与三羧酸循环（Krebs 循环）有关，这是细胞能量产生的重要代谢途径。

基于这一结果，研究人员用中康酸及其异构体（具有相同分子式但分子结构不同的化合物）处理肝细胞。这种处理改善了胰岛素信号传导，并调控了参与肝脏脂肪积累（脂肪生成）和脂肪酸氧化的基因——这些过程对于健康代谢至关重要。

“因此，在这两个部位的血液中发现的代谢物在介导微生物组对肝脏代谢的影响以及与高脂饮食相关的 2 型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制中发挥着重要作用。”Muñoz 说。

研究人员目前正致力于更好地描述每种代谢物的特征，并研究它们是如何形成的。这将提高我们对微生物组在代谢中作用的理解，并可能在未来发现可用于治疗代谢疾病的分子。

参考文献

Muñoz VR, Moreau F, Soto M, Watanabe Y, Pham LD, Zhong J, Zimmerman S, Brandao BB, Girdhar K, Avila J, Pan H, Dreyfuss JM, Mi MY, Gerszten RE, Altindis E, Kostic A, Clish CB, Kahn CR.Portal vein-enriched metabolites as intermediate regulators of the gut microbiome in insulin resistance.Cell Metabolism. 2025 Sep 5.

DOI: 10.1016/j.cmet.2025.08.005