氢气等医用气体与儿科学【意大利】

Medical Gases as Emerging Regulators of Paediatric Endocrine and Neurodevelopmental Pathways: A Mini㏑eview - Paparella - Acta Paediatrica - Wiley Online Library

目的  

包括一氧化氮、一氧化碳、硫化氢和氢气在内的医用气体已成为氧化还原平衡和细胞信号传导的关键调节因子。本小型综述探讨了它们与儿科内分泌和神经发育通路的相关性，这些领域对氧化和炎症干扰特别敏感。

方法  

我们调查了 2007 年至 2025 年间发表的关于气体介导的代谢–氧化还原稳态、骨骼生物学、青春期调控和神经发育的临床前和临床研究。特别关注了以氧化应激为特征的疾病，如克氏综合征（Klinefelter syndrome）和特纳综合征（Turner syndrome）。

结果  

证据表明，气体递质可调节突触可塑性、神经传递和神经炎症，影响自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍以及围产期缺氧后的结局。它们还参与代谢调节、成骨、破骨细胞活性以及下丘脑对青春期的调控。这些机制性见解突出了气体介导通路在儿科健康中新兴的转化潜力。

结论  

尽管儿科临床应用仍然有限，但基于组学的分析、机制研究和生物材料支持的气体递送技术的进步正在迅速拓展治疗前景。将气体递质生物学整合到儿科内分泌学和神经发育研究中，可能为未来的诊断、预防和靶向治疗策略提供支持。

总结  

需要开展儿科人群中医用气体的研究，因为它们在生长、代谢、内分泌功能和神经发育中的作用仍知之甚少。  

本小型综述发现，一氧化氮、一氧化碳、硫化氢和氢气可调节氧化还原平衡、骨骼和青春期发育以及神经可塑性。  

这些发现表明，气体介导的通路可能有助于开发针对儿科内分泌和神经发育障碍的新诊断工具和治疗策略。

1 引言

医用气体研究已成为一个充满活力的跨学科领域，其应用远远超出了传统的呼吸医学和麻醉学。在过去的二十年中，气体递质（gasotransmitters）这一术语最早由 Wang 于 2002 年提出[1]，包括一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H₂S）和氢气（H₂）。这些气体已从“有毒副产物”重新定义为具有调节人体生理功能的信号分子。它们影响氧化还原平衡、线粒体活性、血管张力和细胞通讯，从而为肿瘤学、神经病学、再生医学和生物材料科学开辟了新的方向。

该领域的一个重大转折点是一氧化氮被确定为内皮源性舒张因子。随后的研究阐明了其作用机制，并促成 Furchgott、Ignarro 和 Murad 获得 1998 年诺贝尔生理学或医学奖[2-4]。

尽管取得了这些进展，医用气体在儿科内分泌学、代谢和神经发育中的作用仍未得到充分探索。骨骼生长、青春期发育、代谢调控和脑成熟等过程在儿童和青少年中高度动态。这些过程也特别容易受到氧化应激、炎症和细胞信号改变的影响，而医用气体已被证明可与这些通路相互作用[5]。

因此，有充分理由在儿科和转化医学中扩展医用气体的研究。这适用于罕见遗传综合征、生长和青春期障碍、代谢紊乱以及神经发育疾病[5]。组学技术、生物信息学和大规模医学数据库的进步为研究气体介导的机制和识别儿科人群中的潜在生物标志物提供了新的机会。

2 本小型综述

本小型综述概述了医用气体作为儿科内分泌和神经发育通路调节因子的最新进展。我们检索了 2007 年至 2025 年间发表的临床前和临床研究，排除了作为背景引用的历史性文献（例如首次提出“气体递质”术语或描述诺贝尔奖基础发现的论文）。综述重点关注将 NO、CO、H₂S 和 H₂ 与儿童氧化还原调控、生长、代谢、青春期发育和脑成熟联系起来的证据。目的是综合新兴概念，并强调与儿科健康和未来研究相关的知识空白。

3 内源性气体递质与代谢–氧化还原稳态

近年来的一个关键见解是：NO、CO 和 H₂S 作为气体递质，能够协调调节氧化还原平衡和线粒体活性的细胞内信号网络[6-8]。这些通路是儿童代谢和内分泌过程的核心。

氧化应激已被确定为儿科人群内分泌和代谢功能障碍的驱动因素，包括性染色体非整倍体（如克氏综合征和特纳综合征）、小于胎龄儿（SGA）、肥胖或非酒精性脂肪性肝病患儿[6,9]。研究表明，气体递质可调节抗氧化防御，并影响 Nrf2 和 NF-κB 等转录因子，从而塑造细胞对氧化损伤的耐受性[10-12]。例如，H₂S 供体可恢复谷胱甘肽水平并促进线粒体生物发生，而 NO 则表现出浓度依赖性作用：生理水平具有保护作用，过量时则有害[6,13]。

肠道微生物组是气体递质的另一个内源性来源。共生细菌通过发酵和硫代谢途径产生氢、甲烷和 H₂S，这些气体有助于全身气体递质库[14]。菌群失调会改变微生物 H₂S 的产生，并影响上皮完整性、线粒体呼吸、代谢性炎症和肠–脑通讯[14,15]。儿童微生物气体产生的改变与代谢紊乱、小肠细菌过度生长、肥胖以及自闭症谱系障碍等神经发育疾病相关。因此，微生物组–肠–脑轴是循环气体递质的重要调节者，并在生长和发育过程中增加了代谢–氧化还原稳态的复杂性[16]。

这些机制的临床相关性显而易见。克氏综合征患儿在青春期前就表现出氧化应激升高和代谢脆弱性，这表明存在通过调节气体递质活性进行早期干预的机会。小于胎龄儿和青少年也可能经历由气体调控的血管和线粒体功能所影响的长期代谢后果[9,17]。

目前的证据不支持将外源性 NO、CO 或 H₂S 供体等医用气体干预常规用于改善儿科内分泌疾病的代谢结局。临床前和早期临床研究表明，H₂S 和 NO 供体可能有助于降低氧化应激并增强线粒体功能，但这些策略仍处于研究阶段，尚未在儿科临床中确立[18,19]。目前，抗氧化疗法（包括维生素 C、维生素 E 和谷胱甘肽前体）以及综合征特异性激素治疗，是恢复性染色体非整倍体儿童及相关代谢疾病氧化还原平衡的最循证选择[9]。

4 医用气体在骨骼健康、生长和青春期中的作用

医用气体研究也与骨骼生物学和青春期发育相关。儿科生长依赖于生长激素、胰岛素样生长因子 1、性激素等内分泌信号，以及遗传因素和生长板与骨组织的局部微环境[20]。气体递质与这些调控网络中的多个环节相互作用。

NO 和 H₂S 是成骨细胞和破骨细胞活性的强效调节剂。实验研究表明，NO 通过环磷酸鸟苷（cGMP）通路促进骨形成，而 H₂S 通过 Wnt/β‑catenin 轴促进成骨并减少破骨细胞介导的骨吸收[21,22]。这些发现表明，气体递质可能影响骨密度，这在特发性身材矮小、特纳综合征和克氏综合征中具有临床意义，因为这些疾病中骨质疏松和骨折风险是公认的问题。

青春期是骨骼快速积累的时期，也可能受到下丘脑–垂体–性腺轴中气体介导信号的影响。NO 直接参与调节促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和青春期时机。下丘脑中的神经元型一氧化氮合酶（nNOS）活性受雌激素调节，并且在迷你青春期（minipuberty）和青春期启动期间对 GnRH 神经元的激活至关重要。NO 协调这些神经元的活动和脉冲式释放，从而影响青春期时机[23-25]。由遗传、表观遗传或环境因素引起的 NO 信号破坏，可能改变 GnRH 分泌，并导致性早熟或青春期延迟，这两者都是儿科内分泌学中常见的挑战[26,27]。

医用气体与生物材料的协同作用可能为儿科骨骼健康提供新的机会。整合 NO 供体或 H₂S 释放化合物的支架可通过促进成骨、血管生成和局部免疫调节来支持骨再生。水凝胶和纳米材料递送系统可实现气体递质的可控和局部释放，这可能改善骨折或手术后的骨修复，并提高儿科骨科治疗的效果[28-30]。

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5 医用气体在神经发育中的作用

神经系统是对气体最敏感的器官之一。儿童和青少年时期的神经成熟过程为研究 NO、CO 和 H₂ 在突触可塑性、神经传递和神经保护中的作用提供了重要背景。这些气体可调节钙信号、环核苷酸和炎症通路，使其成为神经发育过程的核心调节因子[31]。

气体递质影响儿科神经和精神疾病（如自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和智力障碍）中的突触信号和神经炎症。它们参与调节长时程增强（LTP）、氧化稳态和免疫反应。NO 是 LTP 的关键调节因子，而 LTP 对学习和记忆至关重要。在自闭症谱系障碍中，过量的 NO 产生和异常的 S‑亚硝基化会破坏谷氨酸能传递，导致行为和突触缺陷。抑制神经元型一氧化氮合酶（nNOS）可逆转这些异常。生理水平的 NO 支持抗氧化防御，而过量的 NO 则会促进亚硝化应激和神经炎症[32-34]。

H₂S 通过增强 N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体（NMDAR）活性来支持 LTP。它还调节 γ‑氨基丁酸、谷氨酸和 D‑丝氨酸等神经递质的释放，并保护神经元免受氧化和炎症损伤。H₂S 信号受损与自闭症谱系障碍及相关疾病有关。在实验模型中，恢复 H₂S 水平可改善突触功能和行为结局[35,36]。H₂ 具有抗氧化和抗炎作用，可能减轻神经发育损伤，尽管相关证据仍然有限[37]。

医用气体与神经营养因子（包括脑源性神经营养因子 BDNF）之间的相互作用，会影响患有遗传综合征、围产期缺氧或脑外伤儿童的神经元存活和可塑性。医用气体可通过激活 Nrf2 等氧化还原敏感转录因子来增强神经营养信号，从而促进 BDNF 表达并增强神经可塑性[38,39]。

氢吸入的安全性和可行性已在转化研究中得到证实。与治疗性低温等现有疗法联合使用的研究正在进行中。目前的证据支持其在儿科神经保护中的潜在作用，尤其是在围产期缺氧和脑损伤中，尽管在罕见遗传综合征和认知康复中的临床试验仍然有限[40,41]。

CO 在发育中的神经系统中具有双重作用。通过血红素氧合酶‑1（HO‑1）途径产生的生理性 CO 可作为信号分子，通过 cGMP 依赖性和氧化还原敏感通路调节突触可塑性、炎症和线粒体功能[42,43]。在较高浓度下，CO 是一种强效神经毒素，尤其对儿童危害更大。它与血红蛋白的亲和力是氧气的 200 多倍，形成碳氧血红蛋白并导致组织缺氧。CO 还会与细胞色素 c 氧化酶结合，损害氧化磷酸化，引发兴奋性毒性、氧化应激和延迟性神经元凋亡。儿科 CO 中毒是可预防脑损伤的主要原因之一，与急性脑病、持续性认知缺陷、行为障碍和迟发性白质脑病相关[44]。

高压氧治疗的原理说明了 CO–线粒体相互作用的重要性。高压氧可加速 CO 解离，改善线粒体功能并调节氧化应激。尽管有这些见解，但关于儿童中受调控的 CO 递送或 HO‑1 调节的对照研究仍然缺乏，因此其潜在治疗作用必须谨慎解读[45]。

6 兴奋效应与毒性

在儿科人群中精准、靶向递送气体递质面临多方面挑战。由于 NO、CO 和 H₂S 等气体可快速扩散通过组织和细胞膜，因此脱靶效应的风险很大。这使得将其作用限制在特定部位变得困难，并增加了意外毒性的可能性，尤其是在发育中的器官中[19]。

医用气体生物学中的一个基本概念是“兴奋效应”（hormesis）。所有主要气体递质均表现出双相剂量–反应模式：生理浓度具有细胞保护、代谢或抗炎作用；较高浓度则可能诱导氧化损伤、抑制线粒体呼吸或破坏细胞信号。H₂S 就是一个典型例子：低剂量支持线粒体功能和抗氧化防御，而高浓度则抑制细胞色素 c 氧化酶并成为强效线粒体毒素。NO 和 CO 在过量时也会从调控介质转变为亚硝化或氧化应激的驱动因素[46]。

维持安全的治疗窗口在技术上具有挑战性。剂量或释放动力学的微小偏差都可能使平衡从有益转向有害[47]。这些风险在儿科人群中尤为突出，因为器官不成熟和氧化还原系统尚未发育完全，会增加对毒性作用的敏感性。

儿科临床试验中的伦理和实际挑战进一步复杂化了医用气体的评估。儿童属于弱势群体，需要严格的知情同意程序、适合年龄的研究设计和精准的生物标志物选择。样本量小、发育差异大以及需要专业基础设施等因素限制了研究的可行性和可推广性。因此，关于儿童气体递质疗法的高质量安全性和有效性数据仍然缺乏[48,49]。

7 未来展望与跨学科建议

未来儿科医用气体研究应关注几个关键方向。

首先，需要阐明 NO、CO、H₂S 和 H₂ 在生长、青春期过渡、神经发育、内分泌和代谢中的作用。这需要开展机制研究，以解释这些气体如何调节发育中组织的氧化还原平衡、线粒体功能和细胞信号，尤其是在性染色体非整倍体、小于胎龄儿、肥胖和其他代谢疾病等情况下。

其次，需要确定医用气体在儿科使用中的安全性、有效性和最佳剂量。目前大多数数据来自成人或新生儿模型。需要设计良好的儿科试验来确定适合年龄的递送方法和长期结局，尤其是在神经保护、代谢调节和内分泌支持方面。

第三，需要开发适合儿童的生物材料。刺激响应型气体生成平台和金属–有机框架（MOF）可能实现治疗性气体的可控和局部释放，从而支持骨再生、伤口愈合和靶向治疗。

最后，需要基于气体递质谱开发可靠的生物标志物和诊断工具。呼出气或组织气体的无创测量可能有助于早期诊断、风险分层和疾病进展监测。

跨学科合作对于推进该领域至关重要。整合儿科、分子生物学、遗传学、生物信息学和材料科学的专业知识，将有助于开展强有力的机制研究、改善患者分层，并支持儿科递送系统的设计。这种方法也将促进临床前发现转化为儿童和青少年的安全有效疗法。

8 结论

医用气体已成为儿童内分泌和神经发育通路的重要调节因子。证据表明，它们参与氧化还原平衡、代谢调控、骨骼发育、青春期时机和神经可塑性。这些发现提示，气体介导的机制在儿科健康中的作用可能比以往认为的更广泛。尽管临床转化仍然有限，但机制研究、组学技术和生物材料递送系统的进步正在创造新的机会。持续的研究可能为儿科内分泌和神经发育障碍的诊断工具和靶向治疗提供支持。