完整癌症疫苗研发进行时

血液净化法首试用于癌症疫苗研发

新型临床试验计划采用经光照灭活的完整肿瘤细胞开展免疫治疗

本月即将启动的一项临床试验，将对卵巢癌细胞进行改造后回输患者体内，以激发机体对肿瘤的免疫反应。

在全球部分地区，捐赠的全血或血小板等血液成分在输注给患者前，会经过紫外线与核黄素（即维生素B2）联合处理。这项名为“米拉索尔工艺”的技术，能够灭活多种病毒、细菌和寄生虫。如今，一组研究人员希望借助该技术对抗癌症——先灭活肿瘤细胞，再将其重新注入患者体内，试图触发有益的免疫反应。该团队已在小鼠和犬类动物中完成了相关试验，一项针对卵巢癌患者的Ⅰ期临床试验将于本月正式启动。

“我们希望，这种疗法与其他治疗手段联合使用时，能够延缓或预防癌症复发。”科罗拉多州立大学化学家雷·古德里奇表示。二十多年前，他参与了米拉索尔工艺的研发工作；2018年，他联合创办了光子制药公司，致力于将该技术改造应用于癌症治疗。

路德维希癌症研究所洛桑分所的癌症疫苗学家拉娜·坎达拉夫认为，这款新型疫苗具备可行性。她指出，该疫苗采用完整的癌细胞作为原料，能够携带肿瘤的全部新抗原——即那些健康细胞不具备、可被免疫系统识别的新型蛋白质。因此，它有望避开其他癌症疫苗面临的一个普遍难题：如何筛选出最适合的新抗原组合，以实现最佳的免疫激活效果。

但其他研究人员仍持怀疑态度。弗雷德·哈钦森癌症中心的免疫学家兼肿瘤内科医生劳伦斯·方表示：“用完整癌细胞研发疫苗的尝试由来已久，但始终以失败告终。作为一名科学家，我只能说‘这条路我们早已走过，也早已试过了’。”

上世纪80年代末，血液供应的艾滋病病毒污染问题备受关注，当时还是研究生的古德里奇便开始研究血液净化方法。历经近十年的探索，他与同事终于确定了一套解决方案：将血液与核黄素混合（核黄素可与DNA和RNA分子结合），随后对混合液进行紫外线照射。紫外线会促使核黄素与微生物的遗传物质发生反应并对其造成损伤，从而使病原体失去繁殖能力。不过，该过程也会损伤血小板、红细胞和血浆中的蛋白质，这意味着患者可能需要接受额外的输血治疗。目前，该工艺已在欧洲、加拿大等多个国家获批应用，但尚未获得美国批准——美国已认可了其他用于净化血小板和血浆的技术。

古德里奇之所以萌生研发疫苗的想法，源于他的一个发现：白细胞经过米拉索尔工艺处理后，虽已“灭活但结构保持完整”。他与同事推测，若将患者自身的癌细胞制成这种“细胞僵尸”并回输体内，或许能激发针对肿瘤的免疫反应。研究人员认为，该疗法具有安全性——经紫外线处理的癌细胞无法分裂增殖，也就不会形成新的肿瘤。

古德里奇坦言，当他的团队首次提出这一策略时，“所有人都认为我们疯了”。五十多年来，研究人员一直试图开发基于完整癌细胞的疫苗；尽管部分配方进入了临床试验阶段，但最终仅能引发微弱的免疫反应。目前，这类疫苗尚未有任何一种获批用于人类，仅有一款产品可用于宠物。

古德里奇指出，以往用于阻止癌细胞增殖的方法（如放射处理）具有较强的破坏性，会导致癌细胞的新抗原流失。他认为，基于紫外线的处理方法效果会更优，因为该方法能够保留这些潜在的免疫刺激物。

这项由光子制药公司赞助、将于本月在加州希望之城医疗中心启动的新型临床试验，计划招募8名复发性卵巢癌患者。患者将首先接受肿瘤切除手术，研究人员随后会对切除的肿瘤细胞进行核黄素与紫外线联合处理，并将其与一种名为“佐剂”的免疫增强添加剂混合，制成个性化疫苗。受试者将接种三剂该疫苗，研究人员会密切监测不良反应，并评估机体的免疫反应情况。

劳伦斯·方表示，基于紫外线的处理方法能否比以往的技术激发更强的免疫反应，“目前尚无定论”。而且，研究团队公布的动物实验数据并未让他信服。匹兹堡大学免疫学家奥利维拉·芬同样对此表示怀疑。她认为，即便疫苗能够激活免疫细胞，肿瘤也有很强的能力抑制免疫攻击。“这些免疫细胞终将面临肿瘤诱导的免疫抑制这一现实问题。”

尽管如此，利用完整癌细胞诱导抗肿瘤免疫的理念仍具有巨大吸引力，且并非只有古德里奇的团队在开展相关研究。今年早些时候，布雷纳斯制药公司启动了其“幽灵细胞”疫苗的Ⅰ期临床试验。与古德里奇团队的疫苗不同，这种幽灵细胞并非源自患者自身细胞，而是来自标准化的肿瘤细胞系。该细胞无法增殖，其表面携带标志性肿瘤抗原，且这些抗原被特殊分子标记，能够吸引免疫细胞的注意。该公司肿瘤学家乔治·阿尔齐布表示，这种疫苗可实现“现货供应”，癌症患者无需等待自身细胞的处理流程。

坎达拉夫指出，已有多个研究团队正在尝试利用完整肿瘤细胞研发疫苗，这让她对该领域的前景充满信心。她表示：“这种研究方向并非死胡同，或许，完整癌细胞疫苗成功的时刻已经到来。”