氢气在疾病防治中的新可能

活性氧（ROS）与机体抗氧化系统之间的动态失衡会引发氧化应激，氧化应激被认为是包括心血管疾病、衰老和认知衰退等多种病理状况的共同特征。通过氧气部分还原产生的自由基，其生成速度之快会迅速压垮细胞内源性抗氧化系统。这会对脂质、蛋白质、DNA和RNA造成损伤，并导致整体细胞退化，不过这种情况可通过各类抗氧化剂来缓解。然而，它们在人类医学中的应用并未达到预期效果。氢气（H2）因其独特的物理和化学性质，在缓解氧化应激方面具备诸多优势。氢气优于传统抗氧化剂，因为它能选择性地清除·OH自由基，同时保留那些对正常细胞信号传导有重要作用的活性氧。

从生物医学角度看氢气的物理和化学性质

氢气（H2）在宇宙及生命起源过程中一直发挥着重要作用。根据多种理论，氢气密切参与了真核细胞基因中生命的起源与发展。人体内存在基础水平的氢气，这或许表明它也有着生理作用。许多植物、昆虫、动物以及人类都与产氢细菌建立了共生关系，并从中获益。由于氢气独特的物理和化学性质，其在细胞内的生物可利用性可能很高。它体积小、重量轻、呈电中性、无极性，再加上扩散速率高，使其能够轻易穿透细胞生物膜，扩散进入线粒体和细胞核[1]。

氢气是最小的分子，共价半径为31皮米，还不到氧气分子大小的一半。它是已知最轻的分子（摩尔质量为2.0159克/摩尔）。由于它呈电中性且极化程度低，在水中的溶解度相对较低。在标准环境温度和压力下，水所能达到的氢气饱和浓度为0.8毫摩尔（1.6毫克/升）。不过，它在脂质中的溶解度是在水中溶解度的3 - 5倍[2]。与其他物质不同的是，它完全无毒，安全性很高。自20世纪40年代起，氢气就被用于预防深海潜水时的减压病。即便浓度显著高于临床有效剂量，也未发现其有毒性。氢气的反应活性很温和，它不会与参与细胞信号传导的生理水平的活性氧发生反应。这是一大优势，因为活性氧在细胞功能及细胞间通讯方面发挥着积极作用[3]。即便在19.1个大气压下，氢气含量为98.87%、氧气含量为1.13%的环境中，也未观察到毒性作用。此外，由于肠道细菌对难消化碳水化合物的正常发酵作用，气态氢气天然存在于我们的血液和呼吸中。这种由细菌产生的气态氢气也已被证实具有治疗活性。氢气对生理机能、体温、血压、酸碱度（pH）以及氧分压（pO2）均无影响[4]。

了解活性氧和炎症的作用对于理解气态氢气作为预防或治疗剂的潜在用途至关重要。氢气在德纳姆·哈曼（Denham Harman）于20世纪50年代提出的衰老理论中也起着重要作用，该理论很大程度上基于氧化应激与各类疾病之间的紧密关联[5]。

2000年后，有关氢气的研究显著增多，当时大泽（Ohsawa）及其同事在《自然·医学》杂志上发表了他们的研究成果。他们指出，吸入仅2 - 4%的气态氢气就能显著减轻大脑中动脉闭塞所致的缺血再灌注损伤大鼠模型中的脑梗死范围。在生物可接受浓度下，培养细胞培养液中溶解的氢气能选择性地降低有毒羟基自由基（·OH）的水平，但不会降低其他具有重要生理作用的活性氧（如超氧化物、一氧化氮和过氧化氢）[6]。目前，有1800多篇科学著作反复探讨了氢气在医学应用方面的可能性。80多项针对人类的临床研究显示了将氢气在动物身上的应用成果转化到人类身上用于治疗多种疾病的潜力[7, 8]。例如，在心脏移植的临床前实验中就观察到了氢气的积极作用。在此实验中，使用氢气显著改善了心脏损伤及氧化应激的相关指标，证明了其在临床实践中的应用可极大地帮助改善移植后心脏功能，并延长心脏运输过程中的保存时间以及患者的存活时间[9, 10]。氧化应激显然在几乎所有疾病的发病机制中都起着因果作用。2017年，日本政府批准吸入氢气作为一种先进药物用于治疗心脏骤停后综合征，目前正在一项涉及360名患者的大型多中心研究中进行临床应用，初步结果很有前景[11]。

氢气的药代动力学及应用可能性

氢气的给药方式有多种，包括吸入气态氢气、通过灌胃给予富氢溶液、静脉注射富氢生理溶液、使用富含氢气的透析液进行血液透析、利用高压氢气舱、用富氢水沐浴、增加肠道细菌产氢量、局部应用、口服产氢片以及直接饮用富氢水（HRW）。富氢水可通过在压力下将气态氢气鼓入水中、水电解（2H2O = 2H2 + O2）以及与金属镁（Mg + 2H2O = H2 + Mg(OH)2）或其他一些金属反应来制备。市面上有各种各样的相关产品，从铝箔袋/易拉罐包装的供饮用的饮品、电解装置，到产氢片以及吸入装置等应有尽有。吸入氢气或给予富氢水会使动脉血和静脉血中氢气浓度与给药剂量成比例增加。通过这两种方式摄入氢气后，血液中的氢气浓度会在5 - 15分钟内达到最高值，并在给药后45 - 100分钟内根据剂量不同恢复到基线水平[12]。

氢气的作用

与传统抗氧化剂和抗炎药物不同，氢气的物理和化学性质以及相关生物医学研究表明，氢气在减轻过量活性氧和炎症影响方面具有很大潜力。与传统抗氧化剂相比，氢气是一种小分子，它能轻易在全身、组织、器官以及细胞内扩散，且不会影响具有信号传导作用的活性物质[13]。

氢气（H2）是一种相对稳定的分子，在生物条件下若无催化剂，它不会与具有反应活性的信号分子发生反应，但能够选择性地清除细胞毒性的羟基自由基和亚硝酰自由基，而这恰恰是最为急需的。氢气通过充当一种气体信号调节剂，有效减轻氧化应激和炎症，已然成为生物医学领域颇具吸引力的物质。已有研究表明，氢气在动物和人类的170多种不同疾病模型中具备治疗潜力。多项动物研究显示，氢气在增强机体抵抗力以及减轻急慢性应激（如炎症、活性氧增加、焦虑和抑郁等）的负面影响方面是有效的[14]。氢气还可通过调节基因表达来减轻氧化应激，并起到抗炎和抗凋亡的作用。更新的研究结果已证实氢气在各类动物疾病模型以及众多人类疾病中具有多效性的治疗效果[15]。

例如，氢气已被证实能够降低多种促炎介质以及氧化应激和凋亡标志物的表达，这些标志物包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、多种白细胞介素（IL-6、IL-1β、IL-10、IL-12）、趋化因子配体2（CCL2）、细胞间黏附分子1、核因子κB（NF-κB）、活化T细胞的核因子（NFAT）、高迁移率族蛋白1、前列腺素E2、环氧化酶-2（COX2）、血清二胺氧化酶、组织丙二醛（MDA）、羰基化蛋白、硫代巴比妥酸反应物（TBAR）、髓过氧化物酶活性、c-Jun氨基末端激酶（JNK）以及半胱天冬酶-3。氢气的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用对于在放疗和化疗过程中提供细胞保护似乎很重要。已有研究表明，氢气对培养细胞和小鼠具有辐射防护作用[16]。例如，在接受辐射的动物中，小肠内脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）显著升高，但在饮用富氢水的动物组中却未出现类似升高情况[17]。同样，在大鼠动物模型胸部照射后，血浆中氧化应激（MDA）和炎症（TNF-α）标志物水平有所升高，不过使用氢气后，这些氧化应激和炎症标志物的水平显著降低了[18]。

氢气良好的化学、物理和生物学特性使其成为预防和治疗缺血再灌注（I/R）损伤的绝佳候选物质。在心肌缺血再灌注损伤大鼠模型中，在缺血开始时及再灌注60分钟后吸入2%的氢气，可减小梗死面积、降低左心室舒张末期压力、减轻病理性重构，并在心肌缺血再灌注损伤30天后改善心脏功能[19]。在猪身上，吸入4%的氢气可改善心肌损伤并减小心肌梗死面积[20]。尽管一氧化氮也具备减小心肌缺血再灌注损伤中梗死面积的能力，但它也有毒性作用，这很大程度上归因于各种活性氮物质（特别是过氧亚硝酸盐）的形成。过氧亚硝酸盐是一种反应活性很强的分子，它能与酪氨酸发生反应。而吸入氢气可轻松逆转这些不良影响。同时吸入一氧化氮和氢气可通过清除一氧化氮代谢产生的有毒副产物来减轻心脏损伤并改善左心室功能的恢复[21]。同样，在再灌注前注射富氢盐水（HRS）可显著降低危险区域心肌的8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和丙二醛（MDA）水平。如前文所述，缺血再灌注会导致线粒体中钙快速积聚以及活性氧生成，这会触发线粒体通透性转换孔开放，进而导致膜电位丧失并诱导凋亡信号传导。在再灌注开始时，氢气似乎能够减少活性氧生成，从而减轻DNA损伤和脂质过氧化，同时维持线粒体膜电位和三磷酸腺苷（ATP）水平。这些因素共同作用，通过抑制线粒体通透性转换孔开放来保护心脏。重要的是，再灌注前5分钟给予富氢盐水就足以产生这些保护作用，包括抑制半胱天冬酶3信号通路激活，进而减少心肌细胞凋亡[22]。

除了缺血再灌注损伤外，富氢盐水还可通过其抗氧化和抗炎活性，在大鼠模型中预防大剂量异丙肾上腺素（ISO）诱导的急性心肌梗死。氢气在体内和体外均可抑制异丙肾上腺素诱导的心肌细胞自噬。相应地，吸入2%的氢气可通过减轻心脏内质网应激和自噬来减轻心肌缺血再灌注损伤。富氢盐水还能保护大鼠免受阿霉素诱导的心肌损伤，并提高其存活率。吸入氢气也可提高心脏骤停后大鼠的存活率和功能恢复情况[23]。氢气对心脏肥大的保护作用在自发性高血压大鼠中也得到了证实。给予富氢盐水可通过抑制炎症和氧化应激、维持线粒体功能以及通过降低血管紧张素转换酶来抑制左心室局部血管紧张素II水平，从而有效减轻左心室肥大（见图23.1）[24]。

图1氧化应激增强条件下氢气的作用机制

已有研究表明，氢气通过包括抗氧化、抗炎、细胞保护作用以及信号调节等多种机制发挥保护作用。根据勒巴伦（LeBaron）等人的研究进行修改[25]。

氧化应激

当氧化剂和活性分子的数量超过机体的内源性酶促和非酶促抗氧化系统时，活性氧（ROS）与抗氧化系统之间就会出现调节失衡，进而引发氧化应激。这种调节失衡被认为是许多病理过程中的常见致病因素，因为它会使细胞和器官功能恶化[26]。活性氧是氧还原过程的副产物，而氧还原发生在正常细胞代谢期间。活性氧的主要来源包括线粒体呼吸、NADH/NADPH氧化酶以及黄嘌呤氧化还原酶[27]。活性分子包括活性氧和活性氮物质（RNS）。活性氧是一个包含自由基和非自由基化学物质的类别。自由基是含有未成对电子的化学物种，例如羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（·O2⁻）、烷氧基自由基（RO·）、过氧基自由基（R - OO·）、碳自由基（RC·）以及各种活性氮物质（例如一氧化氮，NO·）。非自由基活性分子包括过氧化氢（H2O2）、单线态氧（1O2）以及各种活性氮物质（例如过氧亚硝酸盐[ONOO⁻]、二氧化氮[NO2]、三氧化二氮[N2O3]）。正如我们已经提到的，大多数活性氧是在线粒体电子传递链（主要在复合物I处）产生的。活性氧的其他产生部位包括NADPH氧化酶、一氧化氮合酶、黄嘌呤氧化酶、细胞色素P450、醛氧化酶、血红素蛋白等[28]。在病理状态下，这些系统代谢增强以及其他诱导激活方式会导致活性氧生成显著增加（见图23.2）。

图2由于氧气摄入量增加，在免疫反应和体力活动期间超氧化物生成量会增加

这种诱导产生的超氧化物起着重要的信号分子作用。超氧化物的浓度在一个较窄的范围内受到调控。超氧化物可被机体的抗氧化酶——超氧化物歧化酶歧化为过氧化氢（H2O2）。所产生的过氧化氢作为一种信号分子，在被过氧化氢酶转化为水和氧气之前，能够进一步调节基因表达并诱导有利的细胞变化。如果超氧化物或过氧化氢的浓度超出了调节系统的控制范围，就会发生氧化应激。更高的浓度还可通过哈伯 - 韦斯（Haber - Weiss）反应和芬顿（Fenton）反应导致有毒的羟基自由基（·OH）生成量增加。过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和羟基自由基（·OH）会氧化细胞生物分子，进而引发疾病和造成各种损伤。抗氧化剂能够降低活性氧的浓度，但由于氢气相对惰性，它被视为过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和羟基自由基（·OH）的选择性清除剂。根据斯莱扎克（Slezák）等人的研究进行修改[29]。

活性分子的作用可能有害也可能有益，这取决于它们的来源、浓度、所在位置以及持续时间。例如，在正常代谢条件下，超氧化物自由基通过线粒体电子传递链中分子氧的还原、通过NADPH氧化酶在核膜和质膜上、在蛋白质形成过程中的内质网以及在巨噬细胞内不断生成。在免疫反应期间，超氧化物的生成量会增加，因为它对于病原体清除以及炎症细胞因子水平升高是必不可少的。同样，由于氧气摄入量增加，在体力活动期间超氧化物的生成量也会增加。这种诱导产生的超氧化物作为一种重要的信号分子，可激活各种转录因子，从而提高身体机能。超氧化物的浓度通过对其生成和清除的控制在一个较窄的范围内受到调控。超氧化物可被机体的抗氧化酶——超氧化物歧化酶歧化为过氧化氢（H2O2）。所产生的过氧化氢作为另一种重要的信号分子，在被过氧化氢酶转化为水和氧气之前，能够进一步调节基因表达并诱导有利的细胞变化[28]。如果超氧化物或过氧化氢的浓度超出了调节系统的控制范围，那么就会发生氧化应激。更高的浓度还可通过哈伯 - 韦斯反应和芬顿反应导致有毒的羟基自由基（·OH）生成量增加。铁和超氧化物随后可被再生，这进一步促使羟基自由基生成，如下列方程式以及图23.2所示。

芬顿反应：

哈伯 - 韦斯反应：

由于羟基自由基（·OH）具有很高的反应活性，它们几乎能以扩散控制速率（约101⁰摩尔⁻1·秒⁻1）与任何生物分子发生反应，因而极具危害性。一氧化氮自由基（NO·）同样是一种重要的信号分子，对于内皮功能（如血管舒张）、基因表达以及细胞增殖是必不可少的，且它在靠近其作用靶点的位置产生。然而，正如超氧化物一样，当它的浓度过高时，例如在诱导型一氧化氮合酶（iNOS）过度激活期间，过量的一氧化氮自由基（NO·）几乎能瞬间与超氧化物结合，形成有害的过氧亚硝酸盐分子。过氧亚硝酸盐是一种比一氧化氮或超氧化物更强的氧化剂，除了能够氧化蛋白质、脂质和DNA外，它还是一种并非源自芬顿反应的有毒羟基自由基来源[31]。这两种氧化剂（即过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和羟基自由基（·OH））没有已知的生理益处，且容易氧化细胞生物分子，从而引发疾病、造成各种损伤，并导致机体快速衰竭。在病理状况下或剧烈运动时，过量生成的活性氧会迅速耗尽机体的抗氧化系统（如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、维生素C等），进而引发氧化应激及其后续的毒性后果[30]。各类抗氧化剂能够介入并降低活性氧的浓度。不过，由于氢气相对惰性，它被视作是对最具攻击性的自由基（过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和羟基自由基（·OH））的选择性清除剂，且不会影响它们的信号传导功能。

活性氧与机体抗氧化系统之间的调节失衡会引发氧化应激，氧化应激被认为是包括心血管疾病、衰老以及认知功能衰退等多种病理状况的共同特征。通过氧气部分还原产生的自由基，其生成速度之快会迅速压垮细胞内源性抗氧化系统。这会对脂质、蛋白质、DNA和RNA造成损伤，并导致整体细胞退化，不过这种情况可通过各类抗氧化剂来缓解。然而，它们在人类医学中的应用并未达到预期效果。得益于其独特的物理和化学性质，氢气在缓解氧化应激方面具备诸多优势。氢气优于传统抗氧化剂，因为它能选择性地清除·OH自由基，同时保留那些对正常细胞信号传导有重要作用的活性氧。

氢气调节信号转导

除了对基因表达的影响外，氢气还能在不改变信使核糖核酸（mRNA）表达的情况下改变多种蛋白质的表达。例如，氢气已被证实能够降低CD36蛋白的水平，但不会改变CD36的mRNA表达。这表明氢气可能对转录后事件产生影响，比如增加蛋白质降解或抑制蛋白质翻译。然而，不管是哪种方式，人们已经发现氢气会改变许多重要生物分子的蛋白质水平，并调节信号转导以及蛋白质磷酸化级联反应。氢气的许多作用实际上是通过调节众多生物分子（如腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、凋亡信号调节激酶1（ASK1）、c - Jun氨基末端激酶（JNK）、 Lyn蛋白、成纤维细胞生长因子21（FGF - 21）、叉头框蛋白O1（FOXO1）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、NOD样受体蛋白3（NLRP3）、核因子κB（NF - κB）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1 - α（PGC - 1α）、活化T细胞的核因子（细胞质1）（NFATC1）、线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）、信号转导及转录激活因子3（STAT3）、血管内皮生长因子（VEGF）、沉默调节蛋白（Sirtuin，SIRT）、核因子E2相关因子2（Nrf2）、微小核糖核酸（miRNA）等）的活性及表达来介导的。不过，这些都被认为是受氢气间接影响而改变的分子。这些分子变化的主要调控因子/驱动因素还需要进一步明确。尽管如此，这些分子中的许多在介导氢气的有益作用方面都起着关键作用[32, 33]。

氢气可激活Nrf2通路。或许氢气对基因表达最显著且最重要的影响就是通过激活Nrf2 - 抗氧化反应元件（ARE）信号通路来诱导II相解毒酶产生。Nrf2被认为是亲电/抗氧化内稳态的重要调节因子，它能促进细胞功能完整性，特别是在氧化应激条件下。该通路可调节200多个参与抗氧化及解毒的基因的表达。由活性氧水平升高或抗氧化状态降低所导致的细胞氧化还原状态失调是诱导转录反应的一个重要信号。这一机制如图23.3所示（根据勒巴伦等人的研究修改[34]）。

图3氢气作用机制：进入细胞质后先天抗氧化剂的转录与生成、核因子E2相关因子2（Nrf2）的释放与积聚以及其向细胞核的转位

CAT = 过氧化氢酶，SOD = 超氧化物歧化酶，GPx = 谷胱甘肽过氧化物酶。根据勒巴伦等人的研究修改，[34]。

在无应激条件下，细胞质中的Nrf2水平受E3泛素连接酶 Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）调控，Keap1可阻止Nrf2释放到细胞核中，并促进其降解。似乎Nrf2翻译后修饰的泛素化速率及其在无应激细胞中的降解在很大程度上取决于Keap1蛋白的浓度。Keap1也是众多小分子Nrf2激活剂/诱导剂的感受器。响应应激信号对Nrf2通路的激活会促使Nrf2从Keap1蛋白上解离，使得Nrf2转录因子能够转位进入细胞核，在细胞核中它会与一个名为抗氧化反应元件（ARE）或亲电反应元件（EpRE）的相关DNA调控元件结合。这种结合会启动抗氧化基因的转录，进而导致许多细胞保护性蛋白的产生。已有研究表明，氢气可激活Nrf2/EpRE信号通路，并且在体内氢气可激活Nrf2通路，从而防止辐射诱导的大鼠心脏脂质过氧化。给予氢气9天可显著增加超氧化物歧化酶2（SOD - 2）的水平，并增加细胞存活信号分子——丝氨酸473位点磷酸化的Akt激酶水平，该激酶参与Nrf2的调控。氢气的许多治疗作用很可能归因于Nrf2通路的激活，这一通路可刺激先天抗氧化剂的产生，同时减少细胞凋亡和炎症[32]。

氢气可能作为一种毒物兴奋效应因子

鉴于一些零星且看似矛盾的发现，氢气的多效性作用或许也可以用这样一种假说解释，即氢气的多效性作用可归因于其毒物兴奋作用机制。毒物兴奋效应是一个类似于“预处理”或对轻度毒性应激适应的过程，随后细胞保护作用会增强。例如，氢气激活Nrf2通路这一点可能看起来有些矛盾，因为氢气分子被视为一种还原剂，而Nrf2蛋白似乎是由亲电化学物质诱导产生，并会被温和的亲核物质抑制[35]。氧化应激确实是Nrf2通路的一个主要激活因素。例如，心肌细胞中的脂质过氧化产物4 - 羟基 - 2 - 壬烯醛可介导依赖Nrf2的解偶联蛋白3（UCP3）上调。这种效应在介导预处理的保护作用方面可能尤为重要，预处理会诱导轻度氧化应激，随后多种蛋白质（包括细胞因子、热休克蛋白、核因子κB以及Nrf2）会上调[36]。根据这一假说，氢气通过产生毒物兴奋效应，或通过调节氧化还原敏感过程，在维持氧化还原内稳态方面充当一种氧化还原适应原。

心血管疾病与活性氧的过量产生

近来，研究人员和医生一直关注氢气（H2）对各类疾病的影响，这些疾病大多与自由基生成增加有关，例如缺血再灌注（I/R）损伤、心肌梗死或脑梗死、用于心脏移植的心脏保存、心力衰竭，以及辐射诱发的心脏病等等[9, 34, 37, 38]。将氢气应用于氧化应激所引发的失调情况早在16年多前就已见诸报道。从那时起，氢气已在众多疾病模型以及若干临床研究中进行了实验性应用，并取得了乐观的结果。氢气似乎是一种重要的生物调节因子，它能选择性地作用于最具攻击性的羟基自由基和亚硝酰自由基。近年来，科研兴趣聚焦于氢气的作用机制，不过目前人们对其尚未完全了解。来自氢气分子研究的现有知识表明，氢气可用于预防和治疗与氧化应激相关的心血管疾病[29, 34, 39, 40]。

缺血再灌注损伤

氧化应激和炎症应激是心肌缺血再灌注损伤的根本致病因素。心肌细胞为实现其生理功能需要大量的三磷酸腺苷（ATP），因此需要高密度的线粒体来满足其高能量需求。充满活性中间产物和促凋亡信号的线粒体与缺血再灌注损伤密切相关。线粒体内膜负责维持线粒体跨膜电位，通常情况下对离子和蛋白质是不可通透的。然而，在应激状态下，线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放会在线粒体内膜和肌浆之间形成一个非选择性通道，导致线粒体中活性氧生成增加并形成反馈（“活性氧诱导的活性氧释放”）。随后，会出现电化学梯度丧失、活性氧生成、钙离子超载以及凋亡小体形成等情况[41]。众所周知，在缺血期间氧气部分还原产生自由基，随后再灌注时，这些高反应性的活性氧会迅速压垮细胞内源性抗氧化系统，进而对细胞的脂质、蛋白质、DNA和RNA造成损伤。黄嘌呤氧化酶的底物——黄嘌呤和次黄嘌呤在缺血期间会积聚，这会触发黄嘌呤氧化酶的激活，进而导致活性氧生成量进一步增加。活性氧、蛋白酶以及生长因子的积聚会诱导成纤维细胞增殖、胶原蛋白异常积聚以及纤维化，从而造成组织破坏。此外，再灌注还会进一步加剧由炎症介导的组织损伤[42]。

氢气给药对衰老和认知功能衰退的影响

长期氧化应激增加在实验和临床研究中屡次被证实是加速衰老的一个重要因素。因此，氢气及其在减轻氧化应激毒性作用方面的选择性作用，可能会对人口老龄化的迹象产生显著的预防和治疗影响。在过去的两个世纪里，人类平均寿命一直在稳步增长，导致全球老年人的比例不断增加。全球老龄化进程预计在未来仍将持续，老年人的比例还会进一步上升。与此同时，随着年龄增长可能出现的大脑结构和功能变化也会增多。随着年龄增长，大脑灰质体积会减小，神经元的大小以及神经元之间的连接数量都会减少。大脑白质也会随着年龄增长而减少。认知能力同样会发生变化。如果出现影响个体复杂功能活动的认知障碍，那么认知功能可能会出现诸如痴呆或其他病症那样的显著衰退[44]。然而，这些变化并非影响所有认知领域，而且个体之间在变化轨迹上存在很大差异。此外，人类大脑有“储备”能力，有助于其弥补与衰老相关的负面影响。某些智力和体力活动，以及社会和饮食因素，都与老年人积极的认知结果相关。

微生物组、衰老以及微生物群 - 肠 - 脑轴与氢气

“微生物组”这一术语直到20世纪90年代末才开始被正式提及，当时基于对基因组的遗传学研究，人们才开始更好地认识到人类微生物组对健康及各类病理状况的重要性。我们现在知道，微生物组中的细菌有助于消化我们的食物、调节我们的免疫系统、抵御其他致病细菌，还能生产包括维生素B（硫胺素和核黄素）以及维生素K在内的多种维生素。如今，人类微生物组被视作一个“器官”，没有它人体就无法正常运转。肠道微生物菌群失衡——生态失调，与炎症性肠病、糖尿病、肥胖症、癌症、心血管疾病以及中枢神经系统疾病和心理健康问题相关，这体现了微生物群 - 肠 - 脑轴的概念。在探索精神疾病、神经发育疾病以及与年龄相关的神经退行性疾病的生物学和生理学基础方面，这一双向轴正受到越来越多的关注。信号通过神经、内分泌、免疫和体液联系从肠道微生物群传递到大脑，又从大脑传递回肠道微生物群[43] 微生物群与情绪变化的生物化学机制。我们肠道中的微生物会将食物转化为短链脂肪酸（SCFA）。这些短链脂肪酸会与产生血清素的神经元进行“交流”，血清素是一种调节我们情绪以及焦虑和幸福水平的神经递质。另一种重要的神经递质——γ - 氨基丁酸（GABA），能调节并影响情绪，因为它有助于使神经系统平静下来并关闭应激反应。从本质上讲，饮食能够帮助细菌保护心理健康，因为摄入合适的食物会影响细菌的功能[44]。

产氢细菌

人体内的气态氢气是由肠道细菌对乳糖、乳果糖和果糖等碳水化合物进行发酵而产生的[45]。在大肠中常见的细菌主要有脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌和假单胞菌属等，它们都含有氢化酶，可产生氢气。产氢量最大的是球形布劳特氏菌和细长梭菌。然而，根据微生物菌群的组成情况，大量产生的氢气会被产甲烷细菌和硫酸盐还原细菌消耗。改善肠道菌群的一种很有前景的方法或许是饮用富氢水（HRW）。溶解在水中的氢气可显著改善肠道环境，包括微生物组成，这有助于提高肠道微生物菌群的多样性，使其形成一种有利于通过产生氢气来发挥保护和治疗作用的菌群组成。最近的一份报告指出，人类微生物组中70%的胃肠道微生物物种具备代谢氢气的遗传能力，这意味着氢气可能会影响肠道微生物的组成[44]。

氢气在临床医学中的应用前景。氢气潜在治疗益处总结

氢气可能为以下医疗干预措施提供重要的生物学益处：a）它具有理想的渗透性，能通过被动扩散迅速抵达亚细胞区室，保护DNA、RNA、蛋白质、细胞膜以及线粒体免受损伤；b）由于氢气相对惰性，它仅选择性地与细胞毒性最强的自由基发生反应，而不会消除有益的活性氧信号；c）通过信号调节（例如下调NADPH氧化酶系统）减轻氧化剂负担，从而维持氧化还原内稳态；d）激活Nrf2通路，进而上调内源性抗氧化剂（例如谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）以及诱导血红素加氧酶 - 1）的转录；e）降低过量的促炎介质（例如细胞因子、环氧化酶2（COX2）、活化T细胞的核因子（NFAT）等）水平。此外，在某些情况下，氢气可能会增加氧化剂（例如超氧化物）的生成量，从而有可能产生毒物兴奋效应带来的益处。氢气还能增加Sirt3的表达，维持线粒体膜电位，增加三磷酸腺苷（ATP）的生成，并带来其他益处。氢气通过短暂增加线粒体超氧化物的生成量，进而上调Nrf2，充当一种线粒体毒物兴奋效应因子。有必要继续探寻氢气给药的最佳方法和剂量，以及氢气作用的更详细的分子机制，其中一些机制目前仍不清楚，还需要进一步研究。氢气对各种蛋白质、分子以及信号通路的多效性作用，至少能部分解释它几乎普遍存在的多能性预防和治疗潜力。

参考文献