脂肪通过白细胞介素-17A调节代谢节律

身体的生物钟对于预测日常环境变化至关重要。令人惊讶的是，时钟基因在产生炎症蛋白白细胞介素-17A（IL-17A）的先天免疫细胞中高度表达，尤其是在体脂中。这个时钟驱动这种蛋白质的节律性产生，反过来又对脂肪的代谢节律有所贡献。

Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis | Nature

项目

在24小时内可预测波动的生物过程称为昼夜节律。这些节律对于协调如进食和代谢等身体功能在正确时间进行至关重要。代谢的一个关键方面是将能量作为脂肪燃烧或储存。先前的研究已经描述了通常在感染反应中产生的炎症分子IL-17A在一些正常的日常过程中的作用，包括脂肪代谢。IL-17A由γδ T细胞等细胞产生，这些细胞是脂肪组织中的先天免疫细胞。这些细胞参与在寒冷环境下保持我们的体温，以及体重增加。体温和能量储备有严格的昼夜节律，因此我们想找出γδ T细胞是否以昼夜振荡的方式产生IL-17A，以及这可能在日常脂肪代谢中扮演什么角色。

发现

通过对小鼠单个细胞产生的RNA进行测序，我们首先发现产生IL-17家族细胞因子的先天T细胞比产生其他炎症分子的免疫细胞显示出更高的时钟基因表达，其中最高的表达出现在来自体脂的γδ T细胞中（图1a）。接下来，我们在24小时周期内收集了脂肪中的γδ T细胞，并使用流式细胞术发现这些细胞以昼夜节律模式产生IL-17A。这一节律由时钟基因控制，特定时钟基因的丢失或获得分别增加了或减少了脂肪驻留γδ T细胞产生IL-17A的能力。因此，脂肪驻留的γδ T细胞以一种由细胞内在分子钟调控的昼夜方式产生IL-17A。

图1 | 通过IL-17A的信号传递对于棕色脂肪组织中昼夜节律的新脂生成是必要的。a, 热图显示了各种类型先天免疫细胞中分子时钟基因的平均表达量（右侧显示）。b, 通过呼吸交换比测量的全身代谢昼夜节律，显示脂肪分解（燃烧脂肪）和新脂生成（储存脂肪）的周期，与IL-17A的昼夜节律重叠。

然后我们想知道为什么免疫细胞即使在没有免疫挑战（如感染）的情况下也会以日节奏产生IL-17A。通过使用代谢笼来确定小鼠的体温和能量消耗，我们发现IL-17A的产生高峰与新脂生成的高峰重叠，后者是一种制造和储存脂质的代谢过程（图1b）。注射IL-17A足以增加脂肪中新脂生成基因的表达，而通过使用遗传小鼠模型消除IL-17A信号则减少了新脂生成。此外，IL-17A信号的丧失导致了体温的昼夜调节缺陷以及一天中何时燃烧糖或脂肪供能的时间。这些结果共同表明，IL-17A信号是一个重要途径，它使脂肪代谢既保持同步又准时。

意义

现代生活的许多方面打乱了我们正常的睡眠模式，例如轮班工作、夜间暴露于蓝光以及通过移动设备随时可达。轮班工作者患肥胖症和代谢性疾病的风险更高，异常的醒来和进食时间既是昼夜节律紊乱的原因也是结果。我们发现免疫系统参与维持代谢昼夜节律的发现，可能为缓解与轮班工作或昼夜节律及代谢障碍相关的并发症提供靶点。

我们还在脑膜（包围大脑的膜）中发现了一群产生IL-17A的γδ T细胞，类似于我们在脂肪中发现的那些。我们的RNA测序发现，这些细胞也富含时钟基因的表达。此外，IL-17A受体也在神经元上表达。看看IL-17A是否也在大脑中显示出昼夜节律会很有趣，它可能会在那里调节更高级的过程，如神经昼夜节律、行为和代谢过程。鉴于神经免疫学在健康和疾病的许多方面日益受到重视，这一点尤其相关。— Aaron Douglas位于爱尔兰都柏林三一学院，Lydia Lynch位于美国新泽西州普林斯顿大学。

专家意见

这个实验室和其他实验室之前的研究表明，由脂肪γδ T细胞产生的IL-17细胞因子通过直接或间接影响脂肪分解来促进产热。本文提供了证据，证明IL-17的产生依赖于γδ T细胞内源性昼夜时钟的调节，并且这些IL-17细胞因子调节脂肪组织的脂质平衡并刺激新脂生成。这项工作进一步展示了免疫细胞因子如何影响关键的代谢途径。— 一位审稿人

论文背后

处于任何两个科学学科交叉点都是令人兴奋的，更不用说三个了：‘神经免疫代谢学’汇集了神经学、免疫学和代谢研究。受到IL-17A和IL-17F可以响应寒冷环境调节温度的发现的启发，我们想要找到免疫、昼夜和代谢之间在整体水平上的相互作用。找到一个免疫分子的非免疫功能总是令人惊讶和兴奋的。为了调查维持昼夜节律的重要性，我们必须在长时间的实验中打乱自己的昼夜节律——尽管看到多次日出是值得的。当我们首次看到脂肪中的IL-17A节律时，昼夜实验更加有回报。这是一段漫长的旅程，中间还有整个大流行病，但鉴于过去和现在的同事的支持，这一切都是值得的，也是有趣的。— A.D.

编辑的话

昼夜节律钟是哺乳动物睡眠周期和全身代谢的主要调节器。尽管这一节律是由我们的大脑中央控制并通过对我们的神经系统的提示进行调整的，但这项研究是那些展示免疫系统在维持其他组织昼夜节律中发挥重要作用的研究之一。— George Caputa, Nature高级编辑