“现象”工具对DNA进行测序并追踪蛋白质，而不会打开细胞 显微镜技术允许科学家成像蛋白质和染色体如何在一个完整的细胞中相互作用。

一项成像技术展示了人类结缔组织细胞核内各种蛋白质（蓝色、黄色和洋红色）。

研究人员正排队尝试一种强大的显微技术，该技术可以同时对单个细胞的DNA进行测序，并以高分辨率精确定位其蛋白质的位置——所有这些都无需打开细胞并提取其内容。在完整的细胞内部成像DNA和蛋白质提供了关于这些分子如何协同工作的关键信息。

该方法的开发者已经使用它来研究老化可能如何改变核内蛋白质与染色体的相互作用方式。随着身体的老化，他们发现，这些核蛋白的变化可能会抑制基因活性。

“这篇论文真的非常了不起，”澳大利亚悉尼加文医学研究所的癌症生物学家Ankur Sharma说，他没有参与这项研究，但热衷于利用这种方法研究癌细胞，并在社交媒体平台X上将其描述为“非凡”。

这种方法，称为原位基因组扩增测序，已于9月26日在bioRxiv上发布了一篇预印本。它尚未经过同行评审。

DNA包装

对于那些正在研究DNA是如何缠绕在蛋白质周围并塞进细胞核中——以及基因在该混乱中的位置如何影响它们活性的研究人员来说，这种方法可能特别有用。我们可以将DNA想象为“一条必须在5微米大小的细胞核内被挤压和组织的线性信息串”，马萨诸塞州剑桥哈佛大学的遗传学家Jason Buenrostro说，他是这篇预印本的作者之一。“那种折叠方式包含了大量信息。”

为了提取这些信息，Buenrostro及其同事融合了两种之前报道过的方法。一种方法向细胞提供一种特殊的酶来复制DNA，并与一套荧光标记的DNA组件一起加入，逐个地融入增长中的DNA链。通过读取荧光标记添加的顺序，研究人员可以确定基因组片段的序列。

这种新的成像技术也可以用来显示基因组信息。每种颜色代表同一结缔组织细胞核中的不同染色体。

研究人员早已知道如何用标签标记蛋白质以追踪它们的位置。但是，光显微镜的分辨率受到光波长的限制，这使得区分非常接近的、带有荧光标记的DNA或蛋白质链变得困难。这在狭窄的细胞核空间中尤其成问题。

因此，团队增加了另一种称为扩张显微镜的方法。这项技术依赖于一种凝胶，该凝胶渗透到细胞中，然后在吸水时膨胀——就像一次性尿布中的填充物一样。随着凝胶的扩展，它将分子进一步推开，使得一个蛋白质分子与另一个蛋白质分子更容易区分开来。

这两种方法的结合使Buenrostro的团队能够研究Hutchinson–Gilford早衰综合症患者的细胞中蛋白质和基因之间的相互作用，这是一种导致过早老化的遗传条件。这种情况是由通常位于细胞核外围的蛋白质——称为膜蛋白的突变引起的。研究人员确认了先前的结果，表明在患有早衰症的个体中，这些异常的膜蛋白侵入核的内部，在那里它们似乎改变了染色体的典型排列并抑制了基因活性。在一位没有早衰症的92岁捐赠者的皮肤细胞中也发现了类似的异常。

信息金矿

原位基因组扩增测序是一系列方法中的最新一种，这些方法让研究人员能够从单个细胞收集越来越多的数据。最终目标是开发一种方法，几乎可以检测细胞中的任何蛋白质或代谢物，比利时鲁汶大学的遗传学家Thierry Voet说。

目前，Voet及其团队正在考虑是否可以在他们关于发育中的胚胎中细胞如何应对彼此之间染色体数量不同的研究中使用这种方法。

这项技术需要相当多的专业知识，这将限制能够立即采用它的研究人员的数量，澳大利亚墨尔本沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的高级显微技术研究员Kelly Rogers说。“这看起来确实很复杂。”

即便如此，Rogers能列出许多可能想要利用这种方法的同事。她说，随着时间的推移，这些协议可能会被简化甚至商业化。

Rogers说：“有一件事是肯定的，那就是这将会变得更加易于更广泛的科学家群体接触。”“现在看来，我们能实现的事情似乎没有太多限制。”