中风干预新思路进展

急性缺血性中风是全球主要的致残和致死原因之一。对于符合条件的患者，恢复受影响缺血区域的脑血流一直是治疗的基石，因为早期诊断和治疗已经显示出改善的结果。然而，在过去的十年里，管理方法发生了范式转变，目前的重点转向包括神经保护、干细胞治疗、磁刺激、抗凋亡药物、延迟再通以及利用人工智能进行早期诊断和提出基于算法的管理协议等更新的模式。

核心提示：随着预期寿命的增加，急性缺血性中风正成为一个更普遍的健康问题。溶栓和血栓切除在非常有限的时间框架内是唯一确定的针对这种致残性疾病的治疗方法，这严重限制了选择。广泛的研究仍在进行中，并显示出在挽救神经功能以及延长可以为中风患者提供这类治疗的时间窗口方面的希望。

Stroke: Evolution of newer treatment modalities for acute ischemic stroke (wjgnet.com)

介绍

中风可以定义为由于脑组织灌注不足导致的脑神经功能迅速发生紊乱。大多数（85%）急性中风事件是急性缺血性中风（AIS），而约15%的事件有出血性原因。另一种简单的分类方法是“四分之一规则”，即25%心源性栓塞，25%血栓栓塞，25%腔隙性，以及25%由其他原因引起。尽管关于可能改善中风结果的方法仍有大量正在进行的研究，一个仍然相关的重要原则是“时间就是大脑，拯救半暗带”。在少数已建立的中风管理方法中，血管内溶栓（IVT）使用组织型纤溶酶原激活剂（tPA/阿替普酶）是目前唯一被食品和药物管理局（FDA）批准的治疗。最近，大型血管闭塞（LVO）的机械性血管内血栓切除术（EVT）作为一种有效的紧急时间依赖性治疗在选定人群中出现。旨在减轻缺血后继发性损伤级联反应的神经保护策略占据了突出地位。从神经炎症调节到神经再生促进，新药理学和神经康复技术都充满希望。非药物治疗方法，如远程中风设施、人工智能（AI）生成选择标准和再生医学为临床医生和研究人员照亮了未来创新中风管理的路径。

中风的病理生理学

AIS的主要病理生理学是脑组织的血液供应急性减少及其随后的功能失调。先进研究揭示了分子发病机制要复杂得多。这些分子事件负责急性和亚急性并发症以及病理后果。随着低灌注的发生，内在和外在的炎症途径被激活。自由基介导的氧化应激导致线粒体损伤，进而导致凋亡因子（细胞色素c）介导的半胱天冬酶（caspase-3, caspase-6, caspase-9）途径激活，以及细胞死亡。最后，血脑屏障的破坏导致脑水肿和出血转化（HT）（图1）。

图 1急性缺血性中风发病机制的示意图。ROS: 活性氧物种; MMP: 基质金属蛋白酶; NADPH: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐。

已建立的治疗模式

急性中风的医学管理包括从院前区域开始应对诸多挑战。快速转移、早期评估、早期脑部成像和早期干预已经被证明有助于挽救脑组织并减少半暗带的大小。标准的紧急医疗服务包括进行常规气道、呼吸和循环评估；根据需要给予补充氧气；检查血液/毛细血管葡萄糖并治疗低血糖。同时，也重要的是要进行经过验证的中风严重程度量表检查，如现场中风分诊-紧急目的地、快速动脉闭塞评估、洛杉矶运动量表、辛辛那提院前中风量表。最终，如果患者表现出直立性功能障碍的中风体征并符合美国心脏协会/美国中风协会的患者选择标准，则应提供并给予溶栓治疗。最近利用“远程中风”网络（中心-分支模型）帮助缓解了农村地区神经科医生短缺的问题，并显示出在降低启动溶栓治疗的时间的同时安全使用溶栓药物的高比率。中风治疗的一个反复出现的担忧是，尽管很多方法都显示出希望并已经或正在被调查其有效性，但只有时间依赖性的溶栓和血栓切除被发现可以改善结果。虽然抗血小板疗法（阿司匹林）已被证明对AIS患者有效，但其使用在出血性中风患者中是有争议的并且充满了伦理困境。最近的一篇社论生动地描述了这些担忧，同时阐明了最近的证据显示阿司匹林在小体积颅内出血中的好处。

低灌注和再灌注损伤

大多数AIS的管理策略都是针对在固定时间内重新开放栓塞血管。超过一个临界时间后，恢复氧气不仅不会保护脑组织，还会放大已经失调的神经血管和脑实质环境的破坏。这一话题甚至在溶栓疗法的发展之前就已经引起了科学兴趣。长时间的低灌注和随后的再灌注会导致自由基损伤和血脑屏障的破坏，从而导致出血转化（HT）。在《溶栓治疗中风的安全实施监测研究：一项观察性研究》中，接受溶栓治疗的缺血性中风患者中有多达7.3%出现了HT。来自Goyal等人进行的多项内血管中风试验高效再灌注评估（HERMES）荟萃分析中可以更好地了解基于血栓切除的再灌注损伤流行病学，其中4.4%的病例观察到了HT。在最近结束的扩展窗口内血管试验DEFUSE-3和黎明中，分别有7%和6%的病例报告了HT。

针对再灌注损伤的新研究

针对炎症途径和相关分子级联的管理再灌注损伤在血栓切除前后期的治疗中变得流行。已经明确证明，级联中的一个单一分子的失活可以减少炎症链以及氧化应激，从而阻止其灾难性后果。

清除作用：减轻氧化应激

活性氧物种（ROS），主要被认为是在缺血期间和再灌注后果中的细胞损伤的罪魁祸首，吸引了当今研究人员的注意。越来越多的研究旨在理解防止ROS形成的分子基础和清除自由基以改善结果。

氢气疗法：通过吸入氢气来清除活性氧物种（ROS）进入自由水已在动物模型中进行了研究，尽管这种方法尚未在人类参与者中探索（不准确，2007年就有临床试验报告）。一项涉及超氧化物歧化酶输注的小规模临床试验已尝试进行并取得了有希望的结果，尽管大规模试验仍在等待中。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制剂：一种旨在抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶并进一步限制ROS产生的Rho激酶抑制剂在大鼠缺血/再灌注损伤模型中显示出了前景，类似于阿扑吗啡。低剂量阿扑吗啡通过口服途径到达中枢神经系统实质，以足够的浓度抑制小胶质细胞氧化应激。尽管它们的用途已在哮喘患者中进行了探索，但在人类群体中仍需进一步研究和临床试验。

一种新的有前景的自由基清除剂：自由基激活基质金属蛋白酶（MMP）途径，导致胶原蛋白和层粘连蛋白降解，包括血脑屏障的破坏。Sumii等人发现，MMP参与了tPA相关的出血进展。此外，tPA可以通过脂蛋白受体信号通路上调MMPs（特别是MMP-9），使用MMP抑制剂可以减少出血量。依达拉奉是一种低分子量、亲脂性、疏水性的自由基清除剂，能够轻易穿过血脑屏障。它通过抑制神经元细胞膜中的MMPs，防止羟基、过氧基和超氧阴离子自由基的形成，并减缓脂质过氧化。最近的研究表明，依达拉奉可以抑制迟发性神经死亡，对抗小胶质细胞诱导的神经毒性，并减少长期炎症。据推测，它可能通过抑制星形胶质细胞对血管内皮生长因子的表达来防止中风后水肿的发展。副作用包括肝功能紊乱、肾毒性、血小板减少症、淋巴瘤和肺炎，尽管发生率非常低。更大规模的人体试验将有助于研究该药物的毒性特征以及其对结果的影响。

鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂：芬戈莫德是FDA批准用于多发性硬化的免疫抑制剂。它在T淋巴细胞中下调鞘氨醇-1-磷酸受体，防止淋巴细胞进入发炎组织。协同地，它还作用于位于血小板上的糖蛋白受体，防止血小板聚集和进一步血栓形成。芬戈莫德与溶栓药物联合使用已取得有前景的结果。与tPA联合使用时，芬戈莫德展示了降低微血管通透性并减弱缺血性中风患者出血并发症风险的效果。临床试验已评估芬戈莫德与再灌注疗法结合在发病6小时内治疗LVO患者的疗效，以减轻再灌注损伤。鉴于tPA加剧了脑缺血后的血脑屏障破坏，芬戈莫德有可能预防tPA对血脑屏障的损害效应。进一步的研究是必要的，以阐明芬戈莫德在缺血性中风后对脑血管复杂影响的机制。

半胱天冬酶抑制剂：中风的前瞻性疗法

线粒体的氧化损伤导致细胞色素c介导的半胱天冬酶活化，引发低灌注和再灌注期间的细胞凋亡。半胱天冬酶活性不仅影响通过炎症活动的神经退行，还被证明会减弱胶质细胞活动。死亡受体阻断、基因操纵和催化抑制是预防中风中半胱天冬酶链的三种主要策略。VX-740（普拉那卡桑）和VX-765（贝尔那卡桑）是两种类似肽拟态的半胱天冬酶1抑制剂。动物试验已表明，由于血脑屏障的存在，药物递送到特定缺血区域受到阻碍。更大规模的人类研究有望阐明确切机制。

尿酸和二甲双胍疗法

二甲双胍联合治疗2周在中风患者中显示了改善的神经学结果（迷你精神状态检查、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）和日常生活活动评分）和减少的氧化应激（增加谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）。尿酸与静脉溶栓和机械取栓联合使用改善了90天的改良Rankin量表（mRS）0–2，并减少了死亡率。这两种神经保护治疗在人类研究中已显示出良好的结果。

3K3A-活化蛋白C

活化蛋白C（APC）是一种具有抗凝和细胞保护活性的蛋白酶，能够保护神经元和脑血管内皮免受缺血性损伤。一种重组的APC，即活化的多替罗卡因α（drotrecogin alfa），已被FDA批准用于治疗败血症，但据报道其剂量有限可能导致出血。因此，研究了新的重组3K3A-APC，其抗凝作用较小且神经保护活性更强。然而，该研究仅在临床前水平上进行了安全性和药代动力学特征的研究。考虑到前述研究中看到的积极结果，推荐进行人体试验。

格列本脲（格列齐特）

静脉注射格列齐特的研究表明，在缺血性中风病例中，中线偏移、MMP9水平、NIHSS评分有所改善，且因水肿导致的死亡人数减少。

人工智能：人工智能（AI）似乎是一项最具进化性和前景的技术，可以改变中风治疗的场景。AI是一个通用术语，指的是通过计算机系统模拟思维过程，使它们能够执行通常需要人类智能的任务，如理解自然语言、识别模式、解决问题和做决策。随着既定的治疗协议，拯救大脑的主要障碍在于院前评估、影像学检查以及选择接受治疗（IVT/EVT）的患者方面的延迟。AI通过促进对这类患者的早期紧急影像学检查，加速了中风患者的院前评估，从而早期诊断并迅速选择进一步治疗，并及时将患者送至中风中心。虽然传统上放射科医生会用几个关键描述符总结图像（例如，出血量），但AI使用的机器学习（ML）算法试图以一小部分时间完成同样的事情。关于ML算法的一个关注点是决策过程缺乏透明度。这在使用当前最流行的深度神经网络方法时尤其真实，被称为“黑箱问题”。

重复经颅磁刺激：重复经颅磁刺激可以通过调节皮质兴奋性和恢复大脑半球之间的平衡来改善中风后的功能恢复，这是中风破坏的，也是运动障碍的主要原因。它可以被视为协助不同运动和非运动临床表现的神经康复的一种可行的非药物工具。

干细胞疗法：干细胞疗法因其在提供神经修复益处方面的潜力而对中风治疗充满希望。基于干细胞的疗法旨在促进神经发生并替代丢失的神经元或保护幸存的神经元，以提高神经恢复，具体取决于给药途径和干细胞来源（脐带、神经、骨髓、间充质）。作为三期临床试验的结果，Pisces III已证明，颅内神经干细胞移植可作为通过直接替代丢失神经元进行神经再生的途径进行探索，与其他干细胞疗法相比，可能提供最长的治疗干预窗口。

在多中心研究中，通过立体定向注射将同种异体人神经干细胞系CTX0E03植入到脑梗塞侧基底核，结果显示在3个月、6个月和12个月后上肢功能显著改善，但在基线时没有上肢运动的患者中未观察到改善。

纳米技术在靶向药物递送中的应用：即便成功实现血管再通后，缺血-再灌注损伤仍是一个额外的挑战。使用tPA可能会进一步破坏血脑屏障完整性并具有神经毒性，加剧再灌注损伤。基于纳米颗粒的方法有潜力解决上述问题，开发一种可以安全地在tPA治疗时间窗口之外使用的溶栓剂。含有纳米颗粒的成像颗粒、溶栓剂、抗氧化剂、神经保护药物和靶配体在实验动物中都显示出改善的结果。含有溶栓剂的含磁性纳米颗粒已通过声波刺激和磁刺激研究用于血栓松解。还必须认识到，大多数临床前研究是在原本健康的动物身上进行的，而患有中风的患者可能反过来由于潜在的病理或老化而具有减少的脑血管储备或从保护性药物中获得的收益减少。这一领域的研究正在进行中，尽管前景光明，但我们离临床应用还有很长的路要走。尽管如此，纳米技术代表了中风管理的前沿，能够彻底改变治疗并改善患者的预后。

神经保护的作用：神经保护剂可以作为静脉溶栓的辅助手段，减少迅速进展的缺血半暗带的损伤，从而改善中风的预后。神经保护研究发现在动物模型中有效，但在临床试验中的结果令人失望。接受胞苷、依达拉奉和脑活素的急性缺血性中风（AIS）患者在接受治疗后90天的功能结局显示出有希望的改善，涉及大脑中动脉（MCA）区域。其他疗法如血栓切除术后的经颅直流电刺激（TESSERACT-BA）、低频脉冲电磁场（ELF-MF）、作为降低强度条件处理生物标志物的Rheo-erythrocrine功能障碍、与血管内血栓切除结合的区域性低温、干细胞治疗方法、格列本脲与重组tPA联合使用正在探索中。

奈立肽：奈立肽是一种神经保护性的二十肽，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体/突触后密度蛋白95的相互作用，防止神经元一氧化氮合酶在AIS中的神经毒性信号传导。它在主要是灵长类动物的动物模型中被证明是有效的，可以保护神经组织和功能免受缺血/再灌注损伤。在一项针对血管内动脉瘤修复后医源性中风患者的随机、双盲、安慰剂对照的二期试验中，这种药物被证明是安全且有效减少大脑梗死体积的。

根据各种临床前和临床试验的积极结果，对奈立肽在治疗急性缺血性中风中的疗效和安全性进行了研究。虽然这项三期试验的总体结果令人失望，未能开发出新的有效AIS药物，但它仍然带来了开发AIS神经保护药是可能的希望。试验还发现，在接受阿替普酶溶栓治疗的常规护理之外的患者中，奈立肽有治疗效果。试验结果鼓励进一步开发其他神经保护药物。

放射学的作用

早期磁共振成像

HERMES试验研究了治疗的时间敏感性。机械血栓切除术的益处在6小时后减弱。那些被描述为“快速进展者”的、侧支循环不良的患者，发现高度依赖于及时的再灌注治疗。相比之下，那些被标记为“缓慢进展者”的、侧支循环良好的患者，对时间因素不太敏感，即使在传统的时间窗口之后仍可能从栓塞切除术中受益。侧支循环在决定不可逆损伤脑组织（缺血核心）的进展以及仍然可行的脑组织（如果血管阻塞持续存在则可能发生梗死）方面起着作用。侧支循环良好的患者可能在梗死体积和严重低灌注脑总体积之间表现出显著不匹配，表明在6小时之后仍有可能从再灌注治疗中获益。

介入技术

最近的介入技术使得新的治疗应用成为可能。结合球囊技术和机械血栓切除或直接抽吸可以增强动脉内治疗的局部有效性。这种方法可以暂时提高生物利用度，延迟冲刷和系统性稀释，对于针对血脑屏障和内皮的治疗特别有益。这可以提高由于系统性给药或正常动脉灌注期间效果减弱而受限的治疗药物的疗效[56]。在支架回收器部署过程中精确进行动脉内给药，确保在再灌注之前和期间将药物输送到高风险血管区域[56]。

时间的重要性

在大脑中动脉（MCA）阻塞的病例中，研究表明，从卒中发作开始24小时至60天内发生的再通显示出改善的结果。对于基底动脉阻塞，分别在36小时、50小时和2天以上进行再灌注，导致完全恢复神经功能、完全功能恢复以及77%的患者达到mRS 0-3。在颈内动脉阻塞的病例中，从1个月到27个月的再通导致了良好的结果，包括一些患者实现了完全康复。基础科学研究，特别是在MCAO大鼠模型中，表明在卒中发作后3天、7天和14天进行的延迟再通可以改善神经功能，甚至与永久性MCAO组相比减少梗死体积。

结论

随着医学科学的进步，数百万人正进入几乎所有中风发生的年龄（> 65岁），世界似乎正面临一场重大的中风危机。目前，还没有针对这一迫在眉睫的公共健康灾难的黄金标准疗法。表11总结了急性缺血性中风（AIS）各个发展阶段的现有和新兴治疗模式。迄今为止，一种绝对的治疗方法是一个未满足的需求。院前干预显示出希望，包括生活方式改变和中风协议。这还包括成像和为特定治疗选择患者的进展，进而到医院管理，其中包括溶栓治疗。主要问题是神经保护的时间。寻找中风的灵丹妙药仍在继续。创新治疗是开启中风患者更光明前景的关键，这开启了一个充满希望、韧性和在康复之路上重新获得可能性的时代。

Nag DS, Swain A, Sahu S, Sen B, Vatsala, Parween S. Stroke: Evolution of newer treatment modalities for acute ischemic stroke. World J Clin Cases. 2024 Oct 6;12(28):6137-6147.

25. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007;13:688–694