在基因组中通常不受关注的RNU4-2基因中的遗传变异，已被确定为许多之前缺乏诊断的个体发育障碍的原因。

De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome | Nature (yyttgd.top)

Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders | Nature Medicine (yyttgd.top)

对于许多罕见疾病患者来说，找到遗传原因是他们及其家庭非常重要的事情，有时还能开启针对性治疗的可能性。然而，在大约60%的案例中，无法找到原因。在《自然》和《自然医学》上发表的两篇独立研究团队的论文发现，一个名为RNU4-2的基因变异是发育障碍最常见的原因之一。有趣的是，这个基因并不编码蛋白质，而是编码一个参与其他RNA分子加工（剪接）的小RNA分子。与那些编码蛋白质的基因相比，不编码蛋白质的基因了解较少，因此在寻找罕见遗传疾病原因时通常不被考虑——这可能解释了为何RNU4-2的涉及至今未被注意到。

 Chen等人和Greene等人都是利用10万基因组项目的数据做出初步发现的。该项目包含了几千名患有未知原因罕见疾病的个体的全基因组序列，以及一些未受影响亲属的序列。总共，Chen等人确定了115个个体，Greene等人确定了73个个体（来自部分重叠的罕见疾病群体），这些个体在RNU4-2中都有变异。这些个体中的大多数携带了相同的遗传变异——在RNU4-2基因的第64和第65位之间插入了一个单核苷酸（n.64_65insT）——这种变异仅存在于从母亲那里继承的基因拷贝（等位基因）中。这种变异不存在于未受影响的父母中，并且在三个总计超过800,000人的普通人群中只发现了一名个体。

被发现携带RNU4-2变异的个体数量对于一个新识别的罕见疾病基因来说是异常高的。研究人员的第一直觉可能会认为，这样一个频繁的疾病致因变异长时间被忽视是不可能的，但Chen等人非常小心地展示了没有技术假象可以解释这一结果，并且两个团队都在其他罕见疾病群体的数据集中复制了他们的初步发现。研究人员估计，RNU4-2中的变异可能导致所有发育障碍的0.4–0.5%，使其成为迄今为止报告的这类罕见疾病最常见的原因之一。

 Chen和同事们最初将他们的结果上传到一个预印本服务器，之后几位遗传学家在其他患有罕见未诊断疾病的个体中发现了相同的RNU4-2变异。其中一些个体的临床数据被包括在最终手稿版本中，作为主要发现进一步的验证。带有RNU4-2变异的发育障碍个体共享一组特定的临床标志和症状，包括智力残疾、矮小、头围小于平均水平、癫痫发作和大脑异常。受影响的个体共享常见的面部特征，这在单一遗传因素导致的罕见疾病中通常是这样。此外，Greene等人发现，与10万基因组项目中的其他个体相比，这些临床标志在带有RNU4-2变异的个体中更频繁地一起出现。

几乎所有在患有罕见发育障碍的个体中发现的RNU4-2遗传变异都位于同一18个核苷酸的区域（图1）。尽管在健康个体中RNU4-2的变异并不少见，但这段18个核苷酸的序列在一般人群中显示出异常少的变异，这表明它对人体的正常功能至关重要。RNU4-2编码一个小RNA分子，是称为剪接体的RNA和蛋白复合体的一部分。这个复合体在DNA转录成信使RNA后和翻译成蛋白质前对信使RNA进行剪接。与此一致，Chen等人在五名带有疾病相关RNU4-2变异的个体的血液中发现了异常的RNA剪接模式。研究人员还强调，RNU4-2在出生前就在整个身体和大脑中表达。这与RNU4-2缺陷导致神经学和其他损害是一致的。

图1 | 导致发育障碍的RNU4-2基因中的遗传变异。a, Chen等人和Greene等人分析了数千名患有罕见发育障碍且缺乏遗传诊断的个体的全基因组序列。在这个群体中，一个编码小RNA的名为RNU4-2的基因中的变异意外地频繁出现。RNU4-2的序列显示，这些个体中的几乎所有变异都位于一个18个核苷酸的区域，大多数个体具有相同的变异（一种称为n.64_65insT的单核苷酸插入）。b, 相比之下，在大约五十万名个体的普通人群队列中，相同的18个核苷酸区域显示出非常少的变异。等位基因计数是指在队列中出现的遗传变异的次数。（改编自参考文献2的图1a。）

罕见疾病共同影响着全球约5%的人口，并经常涉及严重的身体和智力残疾。超过70%的罕见疾病有遗传因素，获得遗传诊断可以改善受影响者约25%的临床护理。即使没有针对性治疗可用，找到遗传原因对于受影响的个体及其家庭也是宝贵的，因为它可以结束漫长而艰难的“诊断之旅”（平均需要六年时间）。它还可以帮助咨询近亲是否可能受到相同疾病的影响或其他家庭成员。

 两项研究证明了RNU4-2变异可以引起发育障碍，并为建立新的遗传综合征提供了超出标准证据的信息。这些发现的发表将帮助许多患有罕见疾病的个体得到急需的诊断。在未来的研究工作中，深入了解RNU4-2变异引起疾病的分子机制可能为针对性治疗铺平道路。

这项工作还强调了来自大型队列的全基因组测序数据作为资源的价值，以及开发处理全基因组数据集的分析方法的好处。已知数千个基因在被遗传变异破坏时会引起罕见疾病。它们中的大多数编码蛋白质：只有少数不编码，其中一些编码类似于RNU4-2的小RNA。例如，属于第二类剪接体（称为次要剪接体）的小RNA也与罕见疾病有关。多年来，寻找罕见疾病的原因集中在基因组的蛋白编码部分（外显子组），这只占基因组的1.5%。当前研究的发现突显了在其余98.5%——基因组的“暗物质”中做出发现的可能性。

然而，用于诊断的全基因组测序带来了一些挑战。解码和存储整个基因组比外显子组需要更多资源，收益相对有限：证据表明，全基因组测序仅增加了8%的诊断率。因此，外显子组测序比全基因组测序更具成本效益，并且在过去十年一直是临床遗传学的主力军。尽管如此，发现大量之前未被诊断出的携带非蛋白编码基因中致病变异的个体可能会强烈支持改变这一现状。