哮喘神经回路加强了肺部作为感觉器官的作用

分子学、解剖学和功能证据表明，多节点神经回路可以感知吸入空气中的过敏原颗粒，并诱发夸张的气道收缩，这是哮喘的标志。这是对从肺部开始并返回以控制肺功能的完整回路的首次描述。

问题

内感受是感知、整合、解释和调节自我内部信号的天生能力。它通过一个涉及神经系统和身体其他组织之间精心设计的串扰的过程发生，其原理仍然知之甚少。肺对于从第一次呼吸开始的生存至关重要，是研究内感受的理想器官。肺具有广阔的气体交换表面积（约 100 平方米），直接暴露于吸入和呼出空气中的气溶胶颗粒，并且具有丰富的神经支配。对肺内感受的一个关键反应是气道收缩，这是由包裹气道的平滑肌的神经调节收缩驱动的。在哮喘患者中，暴露于过敏性颗粒会导致气道收缩加剧，也称为高反应性或哮喘发作，这会阻碍呼吸并可能危及生命。尽管先前的研究表明，迷走神经的神经元在控制气道张力方面有作用，这种与疾病相关的回路的中央脑干节点的身份仍然不明确。

发现

我们使用哮喘模型绘制了过敏原内感受回路，其中小鼠反复暴露于过敏原。这使我们能够定义因过敏原而变得活跃的神经元的分子特征，并测试它们在气道高反应性中的功能。我们发现，吸入过敏原导致脑干的一部分神经元激活，称为孤束核（nTS;图1a）。仅破坏这些过敏原激活的神经元可降低过敏原诱导的气道高反应性。使用单核 RNA 测序，我们发现过敏原激活的神经元在表达基因 Dbh 的 nTS 神经元子集中富集。阻断这一特定神经元子集的活动降低了过敏原诱导的气道高反应性，而在没有过敏原的情况下，增加活动会加剧气道收缩（图1b）。我们进一步绘制了将信号从nTS传递到肺部的电路部分，并发现脑干中的另一个节点，称为模糊核，拥有将过敏原诱导的反应传回肺部以控制气道高反应性的神经元。我们进一步发现，去甲肾上腺素是过敏原激活的nTS神经元和下游模糊核神经元之间的关键信号。我们的体内数据，以及我们之前的发现5，勾勒出一个完整的内感受神经回路，包括：肺淋巴结（包括特化免疫细胞和神经内分泌细胞）;表达受体Trpv1的迷走神经感觉神经元;在脑干中表达胆碱乙酰转移酶 （ChAT） 的 Dbh 表达 nTS 神经元和模糊核神经元;气管和支气管中表达ChAT的神经元;和肺部气道平滑肌。

图 1 |脑干孤束核 （nTS） 中的神经元子集控制过敏原诱导的气道高反应性。 a， 小鼠吸入过敏原颗粒（室内尘螨;HDM，下图）比吸入雾化盐水后（对照组，上图）。虚线勾勒出 nTS 的轮廓。脑切片取自颅骨“前缘”点后方 7.84 毫米处。b，暴露于 HDM 与乙酰甲胆碱 （MCh;一种使气道变窄的药物） 水平升高相结合，气道阻力 （Rrs） 增加。然而，HDM在小鼠中没有诱导相同的气道高反应性，其中nTS神经元的一个子集已经被合成配体氯氮平N-氧化物（CNO）使用一种称为化学遗传学的方法失活。比例尺，200微米。图片来源：Su， Y. et al./自然 （CC BY 4.0的）

影响

绘制这种与疾病相关的回路揭示了神经系统中的功能节点，这些节点可以作为治疗的靶点。在目前的护理标准中，哮喘主要使用吸入类固醇药物进行治疗，这些药物受到不必要的脱靶效应的困扰。我们展示了原理验证数据，表明脑干节点可以被调节以缓和疾病。在小鼠中定义该回路为识别人类中可能的进化保守的过敏原回路提供了蓝图。鉴于从人脑图谱中得出的令人兴奋的数据，找到过敏原激活神经元的分子对应物似乎是可行的。这些分子特征，加上非侵入性神经调控方法的鉴定，可能导致开发更具体的哮喘治疗方法。

过敏原是许多气溶胶信号中的一部分，这些气溶胶信号会在肺部和身体周围引发健康和病理反应。从肺部开始并返回肺部的多节点过敏原回路的特异性表明，可能还有许多其他回路对单个输入具有类似的特异性。虽然肺被称为呼吸器官，但识别其过敏原检测内感受回路和来自肺部和到肺部的其他内感受回路也将有助于巩固肺作为感觉器官的地位。— Yujuan Su 和 Xin Sun 就读于美国加利福尼亚州圣地亚哥市加州大学圣地亚哥分校。

专家意见

Su及其同事使用最先进的技术组合来绘制神经回路的多个节点，这些神经回路介导由慢性过敏原暴露引起的气道高反应性。许多研究都集中在外周神经元过敏反应的感觉机制上，但对潜在的中枢回路知之甚少。我相信这项美丽的工作对于肺生理学的神经调节领域将非常重要。— Rui Chang 就职于美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学。

论文背后

作为肺生物学家（X.S.）和神经生物学家（Y.S.），我们对肺部复杂的神经支配着迷，我们通过一个偶然的发现进入了内感受的研究。这是因为肺神经内分泌细胞——一种极其罕见，但在肺组织中进化上保守的细胞类型——在过敏原反应中具有不成比例的巨大功能。由于这些细胞是密集支配的，它们将我们引向了关于肺内感受及其开放性问题的丰富文献。我们非常感谢我们慷慨的合作者，他们向我们介绍了最先进的技术，并听取我们谈论“脖子以下”的神经元。我们对这一发现感到兴奋，即单一类型的脑干神经元可以调节过敏原诱导的气道高反应性。我们的旅程涉及奖学金资金挑战和巨大的个人损失。尽管如此，我们始终被一种信心所驱动，即描绘这个电路将使我们更接近于理解内感受的基本原理。— Y.S. 和 X.S.

编者的话

这篇论文在过敏原的感应与该信号如何传递到大脑之间建立了重要的联系。这对于理解过敏原感知如何转化为全身反应和行为变化（例如回避）至关重要。— David Rowland，《自然》杂志高级编辑