上呼吸道中免疫细胞的详细剖析可能有助于改进鼻用疫苗。

据迄今为止对构成肺部第一道防线的免疫参与者最详细的观察，鼻子是许多长寿免疫细胞的家园，这些细胞随时准备抵御病毒和细菌感染。

这项于7月31日发表在《自然》杂志上的发现显示，鼻子和上呼吸道——包括口、鼻窦和喉咙但不包括气管——是关键训练场，免疫细胞在这里“记住”入侵的病原体。这些记忆使细胞能够防御类似微生物的未来攻击。数据可能加快通过鼻子或喉咙给药的黏膜疫苗的开发，免疫学家说这可能比注射到肌肉中的疫苗更有效。

澳大利亚墨尔本大学的免疫学家琳达·瓦基姆（Linda Wakim）表示，这项“令人兴奋的研究”显示，在年轻成人和通常具有较弱免疫反应的老年人的上呼吸道中可以可靠地检测到“一支能够对抗呼吸道感染的免疫细胞军火库”。瓦基姆并未参与这项研究。

关于鼻子

之前对免疫系统的研究主要集中在血液和下呼吸道中的免疫细胞，主要是因为这些区域可以通过抽血和某些类型的活检及器官捐赠相对容易接触到，研究的合著者、加利福尼亚州拉荷亚免疫学研究所的传染病医生兼免疫学家西德尼·拉米雷斯（Sydney Ramirez）说。

然后是COVID-19大流行和如Omicron这样的变种的出现，这些变种在上呼吸道中以高效率增殖。这些发展促使拉米雷斯及其同事寻找方法来采样并更好地了解上呼吸道中的免疫细胞是如何与病原体相互作用并发展免疫记忆的。

团队转向使用鼻咽拭子，这种拭子可以到达鼻子的后部，并且在高收入国家广泛用于SARS-CoV-2测试。研究人员每月对约30名健康成人进行拭子采样，持续一年多，以观察他们的免疫细胞群体随时间的变化。他们在这些样本中发现了数百万个免疫细胞，包括提供免疫记忆的细胞。

鼻腔防御力量

研究人员还了解到，他们可以拭子采样位于鼻子后部难以触及的免疫器官，称为腺样体。这些器官分析吸入的空气，并含有称为生发中心的结构。这些结构也存在于其他免疫组织中，作为训练营，被称为B细胞的免疫剂学习制造有效的抗体。

腺样体在成年后会萎缩，然而研究人员在所有年龄段的研究参与者的腺样体中发现了活跃的生发中心——拉米雷斯说，这个发现应该让我们所有20岁以上的人感到“安心”。研究人员还无意中发现了这些生发中心有效性的证据：几名参与者在研究期间感染了COVID-19，研究人员发现这些参与者的鼻子里寄居着专门针对SARS-CoV-2的B细胞。

生发中心通常只在急性感染或免疫接种期间及之后短暂时间内活跃，但作者甚至在参与者未报告感觉生病的情况下也发现了活跃的生发中心。纽约市哥伦比亚大学的免疫学家唐娜·法伯（Donna Farber），她并未参与这项研究，表示使用这种新的拭子技术，研究人员可能很快会理解是什么驱动了这些中心的活动，以及SARS-CoV-2感染是如何塑造这些免疫反应的。

法伯说，这些发现还可以提供一种“非常宝贵”的定量方法来测量疫苗接种后免疫反应的变化，特别是用来测试鼻内疫苗候选物。但她补充说，这些发现也显示了攀登的高度有多大：如果免疫系统在上呼吸道持续活跃，预先存在的抗体可能会阻断鼻内疫苗的保护效果。

上呼吸道是一个重要的感染部位，但人类上呼吸道的免疫记忆尚未得到充分理解，这对COVID-19和许多其他人类疾病都有影响1,2,3,4。在这里，我们证明了可以使用鼻咽拭子获得对这些棘手问题的洞察，并在上呼吸道的两个相邻解剖部位定义了不同的免疫细胞群体，包括抗原特异性记忆B细胞和T细胞。在健康成人中，上呼吸道免疫细胞群体在每月拭子采样超过1年后似乎随时间稳定，并定义了显著的组织驻留记忆T（TRM）细胞和B（BRM）细胞群体。出乎意料的是，许多鼻咽拭子中一致地识别出了生发中心细胞。在SARS-CoV-2突破性感染的受试者中，识别出了局部病毒特异性BRM细胞、浆细胞和生发中心B细胞，有证据表明局部启动和与血液相比上呼吸道隔间中IgA+记忆B细胞的富集。识别出了具有长寿转录谱的局部浆细胞群体。识别出了局部病毒特异性记忆CD4+ TRM细胞和CD8+ TRM细胞，还有多样的其他病毒特异性T细胞。观察到了年龄依赖性的上呼吸道免疫学转变。这些发现为了解人类主要黏膜屏障组织中的免疫记忆提供了新的认识。

Ramirez, S.I., Faraji, F., Hills, L.B. et al. Immunological memory diversity in the human upper airway. Nature (2024).