为什么八旬老年人癌症风险急剧下降

新研究发现了一些基因，这些基因可能有助于解释为何肺癌发病率随年龄增长而上升，但在75岁之后却出现下降。

一个肿瘤（人工着色）充满了人类肺泡。一些证据表明，这些癌症的风险随着年龄的增长而降低。

成为八旬老人可能会带来意想不到的好处：根据两项在小鼠中进行的研究1,2，肺癌风险的降低。

这些结果作为预印本发布在bioRxiv服务器上，强调了可能导致风险下降的特定基因，并揭示了它们与铁代谢之间令人惊讶的联系。这些研究尚未经过同行评审。

这一发现似乎违反直觉：癌症是与衰老相关的疾病，许多癌症诊断的可能性在人的60多岁或70多岁时达到高峰。但在此之后，许多这类癌症的发病率神秘地下降了。

“这是我们几十年来一直在观察的现象，”在佛罗里达州坦帕市的H. Lee Moffitt癌症中心和研究所研究衰老和癌症的Ana Gomes说，她没有参与这些预印本的研究。“但我们真的无法解释为什么会这样。”

年龄积累

癌症是由DNA突变随时间积累引起的。更多的生活年数意味着收集生成失控生长的癌细胞所需的一系列突变的机会更多。曾经可能能够控制肿瘤的免疫反应也可能随着年龄的增长而变得更加微弱。

但是，随着年龄增长带来的组织变化也可以通过改变癌细胞所处环境来抑制肿瘤生长。例如，较老的肺部往往比年轻的肺部有更多的疤痕组织。肺细胞也变得再生能力较差，对无规则生长的压力抵抗力较弱。“从结构和功能上讲，你在老年时所处的环境与你年轻时完全不同，”Gomes说。

为了更多地了解衰老如何影响肿瘤生长，加利福尼亚斯坦福大学的癌症生物学家Emily Shuldiner及其同事研究了携带一种由作者通过遗传开关控制的致癌突变的小鼠1。该团队在年轻和老年小鼠的肺部激活了这些突变基因，发现年轻小鼠中的肿瘤比老年小鼠更大、更频繁。

研究人员还使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在小鼠肿瘤中评估了失活超过两打通常抑制肿瘤生长的基因的效果。平均而言，关闭这些基因中的大多数会增加所有年龄段小鼠的肿瘤生长速度，但在年轻小鼠中，肿瘤更多且长得更大，这表明在老年小鼠中可能有不同过程在抑制癌症。

铁对肿瘤的控制

由纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的癌症生物学家庄雪倩领导的另一团队发现，衰老会增加一种名为NUPR1的蛋白质在小鼠和人类肺细胞中的产生——该蛋白影响铁代谢——2。然后，这些细胞的行为就像它们缺乏铁一样，限制了它们进行快速生长的能力，这是癌症的一个标志。

为了进一步研究这一发现，该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术失活了老年小鼠的Nupr1基因。他们肺部的铁水平上升，这些小鼠变得更容易发生肿瘤，就像它们的年轻同类一样。

作者还发现，80岁以上的人比55岁以下的人的肺组织中有更多的NUPR1，这表明这种机制可能在小鼠和人类之间是保守的。

癌症的压力

结果表明，衰老可以以阻止肿瘤形成的方式影响肺癌细胞的适应性，Gomes说。但她补充说，人类和这些小鼠中肿瘤生成的方式可能存在重要差异。在人类中，致癌突变通常是逐渐积累的，而一个肿瘤的种子可能在肿瘤可检测到前几十年就已经种下。然而，在这些小鼠中，肿瘤是通过突然激活癌症基因在小鼠已经老的时候开始的。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的肿瘤学家和癌症流行病学家Cecilia Radkiewicz表示，来自肺癌的结果可能不适用于其他组织的癌症。“不同癌症部位之间的差异相当大，因为它们有不同的生物学驱动因素，”她说。

Radkiewicz发现，在许多癌症中，随着年龄增长发病率明显下降可能是一种假象。当她查看尸检中发现肿瘤的频率时，这种下降通常会消失3。这表明，即使在老年时期，各种癌症的发病率通常保持不变，但75岁以上的人被诊断或报告的次数较少。

她补充说，一个例外是肺癌：即使考虑到尸检数据，老年人的发病率实际上也有所下降。

总的来说，这些发现凸显了在老年小鼠中研究癌症的重要性，Zhuang说。她说，这样的研究可能很困难：将小鼠养到老年既昂贵又耗时。但结果可能揭示出治疗老年人和年轻人癌症的新方法，以及突出重要的再生医学目标。

斯坦福大学的进化生物学家Dmitri Petrov和Zhuang一起是预印本论文的作者之一，他说：“人们常常认为衰老只是坏事。”“但如果这项工作是正确的，那么衰老可以发挥有益作用。”