调节身体炎症反应的身体脑回路

早就发现迷走神经激活具有抗炎症作用，人们甚至用电刺激迷走神经作为疾病治疗的策略。但是对迷走神经抗炎症的中枢调控基础并不十分清楚，最新研究回答了这一疑问，探索了调控这一功能的神经回路。

新近表征的神经回路使大脑能够感知并监控身体中的炎症反应，进而塑造免疫反应的过程。在炎症和免疫障碍的小鼠模型中，人为激活这一身体-大脑回路的组成部分可以防止失控和失调的炎症反应。

这一研究再次证明，免疫炎症反应也是受大脑调控的过程，一些全身炎症反应如脓毒症也是一种神经病。

 A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses | Nature (yyttgd.top)

动物拥有两套并行的感觉系统：外部感觉，对环境做出响应，以及内感受，监控并整合身体内部状态。大脑是身体生物学交响乐的主要指挥者，调节内脏及其系统的功能，并调节营养1、代谢和生理学2。在这里，我们探索了大脑在调节身体免疫力方面的作用。理解由大脑引发的免疫反应的转变可以为治疗免疫疾病和紊乱提供治疗机会。

发现

20多年前，开创性的工作3显示，电刺激连接大脑和身体的神经高速公路——迷走神经的下行纤维，改变了一种重要的免疫介导蛋白TNF的循环水平。我们认为，如果我们能够识别出大脑中被身体内的免疫刺激激活的神经元，这将帮助我们理解大脑如何监控和调节对免疫挑战的反应。

首先，我们使用脂多糖（LPS），一种用来模拟细菌感染的分子，在小鼠体内触发炎症反应，并寻找对免疫反应作出反应的大脑神经元。脑干一个叫做cNST的区域中的一组神经元对免疫挑战做出了强烈反应。cNST是迷走神经感觉成分的主要目标。为了揭示这些免疫激活的cNST神经元的作用，我们使用了一系列技术来识别和操纵这一身体-大脑回路。这些技术包括基于神经元活动的标记策略、单细胞RNA测序和化学遗传学（其中大分子被设计为与小分子相互作用，以阐明大脑活动）。我们发现，改变cNST神经元的功能会转变炎症反应的过程：阻止它们的激活会产生失控的炎症反应，而人为激活它们则抑制了炎症反应（图1）。因此，这一大脑-身体回路作为中央免疫调节器发挥作用，确保炎症反应在适当控制的范围内进行。

图1 | 激活大脑免疫调节神经元抑制身体炎症。通过一种称为TRAP2的方法操纵小鼠cNST中的大脑免疫调节中心，使其表达激活剂hM3Dq（与追踪蛋白mCherry一起）或仅表达mCherry（AAV-DIO-mCherry，对照组）。面板显示了两种促炎细胞因子——白细胞介素IL-6和IL-1β——以及一种抗炎介质IL-10的水平。当在炎症挑战期间（通过注射脂多糖LPS触发）激活cNST中的hM3Dq时（通过注射药物CNO），小鼠显示出炎症状态大幅下降：促炎细胞因子的循环水平显著降低（比较灰色与红色条形），同时IL-10水平显著增加（比较灰色与绿色条形）。4-OHT, 4-羟基他莫昔芬；DREAAD, 专由设计药物激活的设计受体。数据为均值±标准误。

cNST神经元如何监测外周免疫活动以指导适当的免疫调节？先天免疫反应特征是产生促炎和抗炎细胞因子——这些小蛋白质信号并调节炎症反应。它们的平衡确保了对免疫挑战的适当解决4。我们发现迷走神经节（包含迷走神经元细胞体的结构）中的一群神经元对促炎信号作出反应，另一群则对抗炎信号作出反应。这两条迷走神经中的通讯线路（成千上万携带不同类型身体信号至大脑的神经纤维中的一部分）共同告知cNST中的神经元一个正在出现的免疫反应。反过来，大脑向身体发送信号，塑造炎症反应。

最后，我们测试了化学激活这一回路是否能帮助恢复免疫平衡，并在小鼠的两个炎症疾病模型（败血症和溃疡性结肠炎）中保护动物免受失控炎症反应的影响。如假设所示，选择性激活这些至大脑的迷走神经线路成功地防止了两个模型中炎症反应的破坏性影响。

意义

免疫疾病和紊乱极其多样。它们包括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和炎症性肠病、急性疾病如细胞因子风暴综合征和中毒性休克综合征，以及神经退行性疾病和长期新冠。值得注意的是，所有这些都特征为促炎状态增强5。识别出炎症反应的中心调节器将提出创新策略，帮助我们对抗失调的炎症状态。

人们会感兴趣的是表征这一免疫调节身体-大脑回路的其他元素，包括接收促炎与抗炎信号的cNST神经元之间的相互作用、下行神经线路的身份；以及大脑来源的信号是如何转化为炎症反应的变化。

— Charles Zuker就职于霍华德·休斯医学研究所，哥伦比亚大学，纽约市，纽约州，美国，而Hao Jin就职于国家过敏与传染病研究所，贝塞斯达，马里兰州，美国。

审稿专家意见

长期以来，迷走神经兴奋在引发抗炎反应中的作用已被证明，但机制细节仍然不明。当前研究使用最近可用的遗传和成像工具来揭示这一机制。结果新颖、极具吸引力且可能具有临床重要性，很可能会在炎症和神经科学这两个迅速融合的领域中产生重大影响。

— 一位评审员

论文背后故事

解码大脑和免疫系统之间的交叉对话——可以说是体内两个最复杂的生物系统——已经吸引了几代科学家的关注。大多数努力都旨在调查免疫系统在正常和疾病状态下如何影响大脑功能。相反，我们对反向通信感到好奇：大脑如何在体内调节免疫反应？我们之前关于味觉生物学的工作展示了“标记线”在我们最基本和根本的感觉之一的功能中的关键作用（标记线是直接、硬连线到大脑的电路，每个都特定于一个不同的过程）。因此，发现对立的炎症信号（促炎和抗炎细胞因子）通过感觉神经元以与味觉系统中的苦味和甜味信号相同的标记线方式传输，是令人欣慰的。— H.J. 和 C.Z.

来自编辑的看法

刺激迷走神经已显示出减少炎症的希望。然而，迷走神经有几种功能，因此有必要从其他效应中分离出抗炎效果。该论文使用现代神经科学工具包在细胞层面上解开迷走神经的促炎和抗炎功能。

— David Rowland, Nature高级编辑