NMDA加强版新减肥药来了

NMDA是一种谷氨酸神经递质受体，最有名的研究是关于这种受体激活可导致神经元死亡，因为这种死亡是神经元过度兴奋导致，因此这种过程被称为兴奋毒性。阻断这一受体的阻断剂用于保护神经损伤的策略在30年前受到很大关注，但这种受体阻断剂容易导致神经精神副作用最终没有进入临床。有一个麻醉剂氯胺酮就具有NMDA阻断效应，硕士期间我曾经研究过用这种药物治疗脑外伤效果的自选小课题。新减肥药竟然是把这种受体的阻断剂MK801结合起来，且是将这种分子吞入细胞内发挥作用，这一思路很新奇，很有意思。也许真能将这种减肥药的效果和安全性进一步提升。

GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment | Nature

随着减肥药物现在帮助人们减轻体重，研究人员正在努力利用它们的普及度，通过增加减肥药物管道的数量来扩大其影响力。最新的竞争者采取了特洛伊木马方法——在已经用于减肥药的模仿肠激素的小肽中隐藏一个小分子——对控制食欲的大脑细胞进行双重打击。

这项新工作在小鼠和大鼠身上展示了这种药物候选物的效果，今天发表在《自然》杂志上1。

“这是一篇强有力的论文，”加拿大多伦多西奈山医院的内分泌学家丹尼尔·德鲁克说，他帮助揭示了肠激素如GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）在肥胖症中的作用。重磅减肥药物semaglutide（Wegovy）和tirzepatide（Zepbound）通过模仿这些激素，结合到大脑中控制饥饿感的神经元上的受体上。这些药物可以帮助人们减轻15-20%的体重。新的研究表明，通过将这些激素模仿物与其他药物融合，可能会从中获得更多的活性。

“对于研究的新颖性给予很高的评价，”未参与该研究并为制药行业提供咨询的德鲁克说。“让我们希望在人体测试这种方法时能够看到一些概念验证。”

特洛伊治疗法

这种药物候选物针对的是GLP-1受体和NMDA受体，后者是一种在2015年与肥胖症相关的大脑细胞上的离子通道2。当时，阻断NMDA受体的小分子似乎对减肥药物开发商来说是个失败的开始，因为这类化合物，包括派对药物和抗抑郁药氯胺酮，充满了有害的副作用。

但是哥本哈根大学的新陈代谢专家克里斯托弗·克莱门森看到了前进的道路。他推测，通过将NMDA受体阻断剂与仅作用于调节食欲的神经元的肠激素模仿物融合，可能可以绕过安全风险。

为了使这成为现实，克莱门森和他的同事将一个看起来像GLP-1激素的肽附着在一个小分子dizocilpine（也称为MK-801）上，后者可以阻断NMDA受体。Dizocilpine是在20世纪80年代由位于新泽西州拉威的制药公司默克公司的研究人员发现的，但后来被放弃了。克莱门森和团队发现，在小鼠和大鼠中，喜欢GLP-1的脑神经元会吸收这种肽-药物结合物，然后释放dizocilpine有效载荷以阻断NMDA受体。（团队中的一些成员在诺和诺德工作，该公司生产semaglutide，尽管克莱门森说这是一次学术合作而非商业合作。）

“这是一种非常有创意的优化减肥方法，”科罗拉多大学奥罗拉分校的生理学家达琳·桑多瓦尔说。“这里的大局是我们已经在多大程度上能够针对大脑治疗肥胖症，”也是《自然》杂志关于该研究的附带评论文章的合著者桑多瓦尔补充说。

单独用dizocilpine治疗小鼠会引起过热和过度运动的副作用。肽-药物结合物更安全，并且提供的减肥效益与单独用semaglutide治疗小鼠相似。结合物的亮点在于预先用semaglutide给药的小鼠：一旦动物在该药物治疗下达到减肥平台期，给他们添加结合物作为附加治疗可以进一步降低它们的体重。

“它与市场上当前最好的疗法竞争，”克莱门森说。“可能我们可以超越这些。”

进入临床

作为下一步，克莱门森和一些同事共同创立了总部位于哥本哈根的Ousia Pharma，以推进一种相关药物候选物进入临床试验。这种潜在的疗法，称为OP-216，除了模仿GLP-1外，还有模仿GIP的额外好处，克莱门森说。“我们可能在2025年进入临床，”他补充说。

当前一系列肥胖药物的成功为下一代疗法设定了很高的标准。但是“肯定还有更多的药物和靶点的空间”，哥本哈根大学的肥胖遗传学家露丝·卢斯说，她共同领导了2015年将NMDA受体与肥胖症联系起来的遗传学研究2。并不是每个人都能使用目前可用的选项减轻体重。而且肠激素模仿物需要持续服用才能发挥作用。

卢斯也为制药行业提供咨询，她没有参与最新肽-药物结合物的开发，但希望它能鼓励其他人寻找治疗肥胖的创新方法。已经有几十种减肥药物进入临床——许多针对GLP-1和GIP——并且药物开发商正在寻找新兴代理，特别是考虑到减肥药物市场预计到2030年的价值高达1000亿美元。

到2035年，全球一半以上的成年人预计将患有肥胖症。用肥胖药物治疗他们可能会带来更广泛的健康优势，例如心血管和抗炎益处。这些药物的试验也在进行中，用于治疗肾脏疾病、帕金森病和阿尔茨海默病以及与饮酒和吸烟等成瘾行为有关的行为。

“并不是所有这些试验都会成功，”德鲁克说。但他补充说，足够多的试验可能会成功，从而重塑治疗领域。“这将是令人着迷的观察。”

“当我在2013年开始研究肥胖症时，没有人对它感兴趣，”克莱门森说。他补充说，现在所有的活动有点疯狂。

非竞争性、开放通道NMDA受体阻断剂在临床上用于治疗阿尔茨海默病和难治性抑郁症。2,3 人们认为这类药物通过涉及神经结构变化和突触可塑性的机制改善大脑疾病4。值得注意的是，全基因组关联研究（GWAS）对体质指数（BMI）的分析将谷氨酸信号传导和NMDA受体相关的神经可塑性与体重和肥胖的调节联系起来1,5。在啮齿类动物中，NMDA受体拮抗作用对食物摄入有不同的影响。具体来说，脑干中NMDA受体的拮抗与短期内食物摄入量的增加有关6,7；相比之下，下丘脑中NMDA受体的拮抗与食物摄入量的减少和体重的降低有关8。在长期系统给药的情况下，NMDA受体拮抗剂如美金刚和MK-801（也称为地佐环平）在啮齿类动物中引起厌食和体重减轻9,10,11。此外，这些拮抗剂据报道减少了啮齿类动物12和非人类灵长类动物13对可口食物的偏好，并减少了人类的暴食发作14。 在这里，我们确认了NMDA受体通道阻断剂用于肥胖治疗的药理潜力（扩展数据图1a-p）。每天一次皮下注射强效NMDA受体拮抗剂MK-801在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中导致了食物摄入和体重的剂量依赖性减少（扩展数据图1a-f）。MK-801在实验中广泛使用，但其临床应用受到严重副作用的阻碍。例如，慢性治疗用MK-801促进高温症和过度活动15,16,17。与此一致，我们展示了即使在不引起体重减轻的剂量下，MK-801治疗也会在DIO小鼠中引起显著的高温症（扩展数据图1g-l），强调了MK-801单一疗法不适合肥胖治疗。 开发GLP-1–MK-801为了安全利用NMDA受体拮抗作用的减重特性，我们基于这样的假设开发了一种靶向方法：通过化学可切割的二硫键连接子将MK-801与GLP-1类似物结合，以增强NMDA受体拮抗作用在富含GLP-1受体的调节食欲的大脑区域的治疗效果，同时减轻MK-801无限制作用相关的副作用。这些努力包括化学掩盖MK-801的仲胺，使其失活，直到连接子被细胞内含有较高浓度的硫醇化合物切割，从而释放出MK-80118。通过迭代化学合成和结构优化，我们开发了一种稳定的共轭物，配备了C端的L-青霉胺残基和自我牺牲性的二硫键连接子（GLP-1–MK-801）（扩展数据图2.a）。通过将不同的半胱氨酸同系物结合到肽的C端，以促进与连接子的二硫键结合，从而优化了GLP-1–MK-801的血浆稳定性（扩展数据图2.b-d）。此外，我们确认了该共轭物在高浓度谷胱甘肽的培养下体外降解（扩展数据图2e）。我们观察到GLP-1–MK-801在GLP-1受体的信号传导特性上与母体GLP-1类似物以及药代动力学优化的GLP-1受体激动剂semaglutide和liraglutide相似（扩展数据图2f）。此外，我们确认了GLP-1–MK-801与弓状核中GLP-1受体阳性神经元中的NMDA受体的目标参与，通过孤立NMDA受体电流的电生理记录。具体来说，我们证明了GLP-1–MK-801而不是母体GLP-1类似物抑制了NMDA诱导的内向电流（扩展数据图2g,h）。与以前关于GLP-1受体激动剂的研究一致，GLP-1–MK-801增加了约35%表达POMC的神经元的兴奋性19（POMC神经元；扩展数据图2i-m）。这些观察结果通过弓状核切片的单细胞钙成像研究得到了证实，证明GLP-1–MK-801相对于单独的GLP-1抑制了NMDA诱导的细胞内钙激增（扩展数据图2n-r）。