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氢气和天然活性物质对雄性生殖的作用【21章】

已有 703 次阅读 2024-4-24 15:36 |个人分类:氢气生物学|系统分类:科研笔记

氧化应激是由活性氧物种(ROS)和抗氧化剂水平失衡引起的,这在男性亚生育或不育的病理生理学中扮演着关键角色。大量证据强调了口服抗氧化疗法在管理男性生殖功能障碍中的重要性。然而,专注于传统抗氧化补充剂的研究往往得到不确定或有矛盾的结果。与此同时,科学焦点已转向替代疗法,如植物提取物、植物基生物分子以及具有多种健康益处和强大抗氧化特性的氢气。因此,本章的重点是根据最近的体内实验证据评估替代抗氧化疗法对雄性生殖功能的结构性、功能性和氧化指标的影响,特别强调大鼠作为有吸引力的动物模型。

 

前言

一般医学和科学共识将不育定义为男性或女性生殖系统的疾病,导致在至少12个月的规律无保护性交后无法完成怀孕[1]。世界卫生组织(WHO)发布的当前数据估计,大约17.5%的成年人口——全球大约六分之一——经历不育,显示出迫切需要为有需要的人增加获得负担得起的高质量生育护理的机会[1, 2]。根据Leslie等人[3]的研究,男性独自负责大约20%的所有不育病例,并对另外30-40%的病例有所贡献。总体而言,男性因素不育是所有夫妇生殖失败病例的大约50%的重要贡献者[1, 3]。

男性亚生育或不育是一种复杂且多因素的状况,可能由遗传因素[4]、内分泌失衡[5]、男性泌尿生殖道的原发病或系统性疾病[6]、生活方式[7]、感染[8]或环境暴露[9]引起。无论男性生殖功能障碍的主要原因是什么,由于机体固有抗氧化防御机制与活性氧物种(ROS)产生之间的失衡导致的氧化应激,已被一致认为是男性生殖功能障碍的一个促成因素[最近由10回顾]。

精子发生是一个持续进行的过程,需要高能量并且男性生殖细胞具有特殊的代谢活动,另一方面使男性生殖结构成为主要的ROS生产者,同时也是潜在氧化损伤的目标[11]。活性氧和氮物种(ROS和RNS)包括一大家族的高活性化学物质,如超氧阴离子(O2·-)、过氧化氢、羟基自由基(·OH)、一氧化氮(NO)或过氧亚硝酸盐(ONOO−),它们大多数在生理条件下作为信号分子并维持细胞氧化平衡。适度的ROS和RNS水平还被进一步要求用于调节正常的精子功能,如精子生产和成熟、获能、超激活、顶体反应和受精。然而,如果过度和不受控制的ROS产生发生,这些有益效果就会变成病理性的效果[10, 11]。几十年的研究已经确定了三个被认为是ROS相关男性亚生育或不育的关键分子机制:(a)脂质过氧化(LPO)导致膜通透性和流动性的损失,并对精子运动和与卵母细胞相互作用的能力产生负面影响;(b)蛋白质改变导致精子代谢和ATP合成减少;以及(c)精子DNA损伤增加导致受孕率低下[12]。

治疗睾丸和/或精液中的氧化应激应首先识别并处理导致男性生殖系统ROS水平升高的原因。作为辅助疗法,基于氧化失衡部分是由于睾丸组织和/或精液中存在的抗氧化剂不足的假设,使用口服抗氧化剂[13]。理想情况下,口服抗氧化剂应达到足够高的水平以支持内源性抗氧化系统,主要由超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(GPx)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽还原酶(GR)以及非酶性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)代表,同时补充对精子发生至关重要的重要元素的不足。补充剂应增强清除能力并降低高浓度ROS[14],同时这些不应完全被抑制,因为这可能会损害正常的精子生产和依赖于低ROS水平的生理功能[15]。

 

自从口服抗氧化剂在男性亚生育或不育管理中成为常规步骤以来,寻找一种最佳补救措施以支持男性生殖系统的适当氧化平衡,同时支持适当的精子发生、类固醇生成和精子功能,已成为广泛研究尝试的中心。许多有前景的化合物已在体外测试了它们的抗氧化特性[16],然而必须记住几个限制。体外测试没有考虑与所研究化合物的吸收、分布或排泄相关的问题。它们未能捕捉器官系统的固有复杂性。同时,体外模型可能没有考虑到在代谢过程中发生的细胞间相互作用和生化过程。因此,体外研究因“较难转化”到人类而声名狼藉。使用动物进行体内研究解决了体外实验的许多缺点,因为可以在复杂的模型中更好地评估药物候选物的安全性、毒性和有效性[17]。

因此,本章旨在通过收集主要使用大鼠作为生物医学研究中最常见和受欢迎的实验动物的体内研究证据,来回顾传统以及替代抗氧化剂补充剂对男性生殖系统的结构完整性和功能活性的影响。

 

植物源生物活性分子

各种传统的生物化合物已被广泛研究为潜在的口服药物,以改善由于各种病因学诊断出的亚生育或不育症患者的生殖潜力并缓解精液氧化应激。虽然补充抗坏血酸(维生素C)和生育酚(维生素E)、L-肉碱、辅酶Q10、锌或硒等主要或次要抗氧化剂在几项研究中取得了积极的结果,但其他研究表明上述分子或微量元素对患有亚生育或不育症的患者的睾丸功能或精子质量几乎没有影响[13, 18]。此外,基于激素刺激的治疗与促性腺激素和雄激素激动剂或拮抗剂可能不一定对所有低于标准的精液质量的患者有效,并且没有提供抗氧化的好处[19, 20]。在这些情况下,不育症的管理仍然是不可预测和具有挑战性的,这就是为什么超过三分之一的有生育问题的男性寻求替代或补充疗法选择,例如用植物提取物强化的膳食补充剂、营养品或功能性食品,这些植物提取物来源于民族药物植物医学[21,22,23]。天然生物分子,如黄酮类化合物、酚酸、木脂素或鞣质,最近引起了科学界和公众的广泛关注。这种知名度的提升可能主要是由于越来越多的证据强调了植物来源的生物分子对健康的促进作用,因此它们在预防和治疗包括心血管、自身免疫、代谢、恶性和神经退行性疾病在内的广泛疾病的策略中的潜在应用[24, 25]。与传统药物相比,天然生物分子具有同时针对和调节多条分子通路的能力,内在的生物活性,低毒性,多变的药理特性,以及令人敬畏的化学多样性[26]。因此,这些生物分子已成为广泛研究的焦点,因为它们有潜力被用作管理男性不育的替代补充品。

 

白藜芦醇

白藜芦醇(3,5,40-三羟基芪;RES)是一种多酚,作为植物抗毒素和植物雌激素,能够调节雌激素敏感系统[27]。几十年来,由于“法国悖论”假说[27, 28],RES因其在预防或管理多种疾病方面的抗炎、抗菌和抗氧化效果[24],以及其调节最保守的哺乳动物NAD+依赖性蛋白质sirtuin 1的能力[29],吸引了广泛的科学关注。

众多研究一致认为,RES具有复杂的性质,并影响男性生殖系统内的多个分子和细胞靶标。适当选择的RES剂量已被证明能刺激下丘脑-垂体-性腺轴,促进睾酮产生和阴茎勃起,从而导致精子计数和活力增加[28, 30, 31]。这些现象主要归因于RES与糖酵解、线粒体代谢和呼吸平衡的关键分子通路相互作用的能力,这些都是正常的睾丸功能所必需的。同时,研究表明RES稳定了核和线粒体基因组,并有助于防止DNA缺陷,这通常在患有亚生育或不育症的个体中观察到[12]。新的蛋白质组学研究还揭示了RES能够影响关键精子发生调节蛋白的表达模式,如热休克蛋白、聚集蛋白、中心蛋白1和透明带结合蛋白,表明该分子可以与对正常精子生产和功能至关重要的细胞过程相互作用[32]。

RES作为一种有效的ROS清除剂和稳定睾丸抗氧化环境的能力被认为是该分子的一个标志性属性[12]。根据几项研究,RES的卓越抗氧化能力可以归因于四个主要的作用机制,即(1)直接预防线粒体呼吸链过度产生ROS,(2)清除和中和超氧阴离子、羟基自由基和金属催化氧化产生的自由基,(3)抑制脂质过氧化,以及(4)调节内源性抗氧化剂[27, 31, 33]。

RES已被证明是一种显著的试剂,用于稳定睾丸抗氧化平衡和精子质量,除了调节患有甲状腺功能亢进[34]、1型或2型糖尿病[35, 36]等代谢疾病实验模型中的睾丸polyADP-核糖聚合酶(PARP)信号通路。另一方面,对受运动诱导压力的动物进行的研究表明,RES通过降低睾丸炎症因子白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平,显示出强大的抗炎特性[32, 37]。

RES对精子生产、成熟和功能的分子机制的重大影响被认为通过调节促凋亡的cleaved caspase-3、p53、calpain-1/cleaved caspase-12或p-ERK1/2和抗凋亡的p-Akt/p-Bad通路来实现[38]。同时,RES已被证明通过增加AMP/ATP比率、抑制线粒体ATP合酶或ROS过度产生来调节AMP激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化和活性[39, 40]。最后,有人建议RES可能能够影响作为男性生育潜在标志的关键精子父系转录物(鱼精蛋白1和2)和妊娠成功的关键转录物(adducin 1 alpha),主要是通过AMPK的刺激和精子mRNA之间的改善相互作用,从而提高精子对压力的抵抗力[41]。关于口服RES给药对大鼠模型中男性生殖参数体内效应研究的最重要发现在表21.1中提供。

表21.1 总结了口服白藜芦醇对大鼠生殖参数影响的研究。

 

槲皮素

槲皮素(3,30,40,5,7-五羟基黄酮;QUE)是一种黄酮醇类黄酮,据报道具有抗糖尿病、抗炎、抗菌和抗癌效应(Ulusoy和Sanlier 2020)。在黄酮家族中,由于其直接的自由基清除和金属螯合特性,与脂质双层相互作用和穿透的能力,调节抗氧化酶活性或诱导细胞修复的能力,QUE被认为是最强大的ROS和NO清除剂[47]。

QUE被证明是一种高效的促进男性生育能力的生物分子。目前可用的研究推测,QUE对男性生殖的有益效果可能源于其刺激下丘脑-垂体-睾丸轴以及负责创造适当男性生殖液体环境的附属腺体的能力[48]。此外,据报道,QUE的给药可能有助于增加睾丸和附睾重量,稳定睾丸小管结构并防止过度的生殖细胞凋亡,这可能反过来导致精子运动行为、膜和顶体完整性以及线粒体活性的提高[49]。

代谢研究揭示,QUE给药可能导致睾丸主要抗氧化酶mRNA表达水平的增加,同时减少对蛋白质和脂质的氧化损伤以及主要促炎细胞因子的水平,这表明QUE在对抗糖尿病引起的生殖并发症方面具有强大的抗氧化和抗炎特性[50, 51]。根据众多报告,QUE是一种强效分子,可改善暴露于各种毒素的男性生殖系统的结构或功能损伤。QUE治疗导致睾丸结构改善和精子质量参数提高,这伴随着雄性生殖激素水平的稳定以及动物内源性抗氧化系统的显著改善,这些动物暴露于重金属[52,53,54]、除草剂[55]、杀虫剂[56]或增塑剂[57]。

与此同时,各种报告假设,除了睾丸结构外,QUE还直接对雄性配子发挥作用。此前有研究表明,QUE可能影响CatSper通道的活性,这些通道在精子获能、超激活和顶体反应中起着关键作用[58]。QUE对精子活力的刺激作用也可能通过其与细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的相互作用以及随后的Ca2+-ATP酶来实现,这些都密切参与支持精子活力[59]。

在精子中,QUE似乎有效地通过其在线粒体膜中的积累能力以及其抗氧化活性来预防线粒体功能障碍[60],并抑制NADPH氧化酶和NADH依赖的氧化还原酶和/或模拟SOD [60, 61]。相应地,在QUE存在下,细胞色素B、NADH 5和琥珀酸脱氢酶水平被发现显著增加[62],表明这种黄酮对线粒体呼吸链的关键组成部分具有保护作用,特别是在启动氧化链反应时,保持超氧阴离子在生理水平。这一现象还使QUE能够防止过量的过氧化氢产生,这可能导致LPO。相应地,QUE为中心的研究中经常报道的一个观察结果是精子中较低的丙二醛(MDA)水平[50, 63]。关于口服QUE对大鼠模型男性生殖参数影响的研究中最重要的发现显示在表21.2中。

表21.2 总结了口服槲皮素对大鼠生殖参数影响的研究。

 

番茄红素

番茄红素(ψ,ψ-胡萝卜素)(LYC)是一种天然类胡萝卜素,最近因其多变量生物活性和对抗心血管、恶性或神经退行性疾病的保护效果而成为科学研究的新兴主题[65]。同时,LYC作为一种非常强大的抗氧化剂,已被报道中和单线态氧的速度是β-胡萝卜素的两倍,比α-生育酚有效十倍[65, 66]。

关键研究已经揭示,与其他组织相比,LYC在睾丸中的浓度更高,这表明这种类胡萝卜素可能在精子产生过程中扮演重要角色[67]。随后的研究[68, 69]发现,口服补充LYC后,精液中的LYC含量增加。因此,可以假设LYC的摄入可能提供额外的保护层,防止睾丸氧化应激,这可能会随之导致生殖功能障碍。

虽然已经提出了LYC的几种作用机制,但主要的作用似乎是通过其抗氧化潜力介导的。除了作为单线态氧、羟基自由基和二氧化氮清除剂[70]外,LYC是亲脂性的,容易并入细胞膜[65, 66],并且随时准备保护关键的精子结构免受氧化损伤。其他假设包括LYC增加抗氧化酶的数量和/或活性[13]以及减少促炎细胞因子的表达模式[67, 71]。

目前可用的文献表明,向暴露于药物[72,73,74]、PCBs[75]、霉菌毒素[76, 77]或细菌毒素[78]的动物模型补充LYC显著增加了精子浓度、活力和存活率,同时防止ROS过度生成和随后的脂质过氧化。此外,所有研究都同意LYC具有显著的抗氧化活性,为用顺铂治疗的大鼠提供了额外的支持以增强睾丸抗氧化能力。根据几位作者[74, 75]的说法,LYC减轻了线粒体损伤,这要归功于其在膜结构中的积累能力,从而稳定了线粒体代谢[67]。相应地,结构和功能稳定的线粒体将不太可能启动导致细胞死亡的凋亡机制,正如在LYC存在下生殖细胞中促凋亡蛋白caspase-3和caspase-9、Bax、Bad和Bid的表达轮廓显著减少所揭示的那样[74, 75, 79]。LYC对男性生殖结构的保护作用可能伴随着其抗炎作用,正如显著减少诸如睾丸白细胞介素1α(IL-1α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)等主要促炎细胞因子所揭示的那样[78]。最后,几项研究表明LYC可能预防精子DNA损伤,从而增加受精和胚胎发育的成功率。这种保护可能是直接在DNA分子水平上提供的,也可能是在更复杂的层面上,就适当的染色质结构和包装而言[80, 81]。

总结上述所有研究成果,有两种假设可以解释LYC改善或减弱男性生育力的作用。第一种假设认为,作为亲脂性物质的LYC容易穿过膜结构并迅速进入细胞内环境,在那里它稳定并加强固有的抗氧化网络。第二种假设认为LYC结合到膜上,在那里它有助于保护脂蛋白免受可能的氧化损伤[82]。关于口服LYC对大鼠模型男性生殖参数影响的研究中最重要的发现显示在表21.3中。

表21.3 总结了口服番茄红素对大鼠生殖参数影响的研究。

 

姜黄素

姜黄素[1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮](CUR)是一种具有抗肿瘤、抗炎、放射防护和神经保护性质的姜黄色素[85]。CUR是一种有效的超氧阴离子、羟基自由基、二氧化氮清除剂,同时也是脂质过氧化反应的强抑制剂[85, 86]。所有这些特性表明,这种分子可能是预防男性生殖功能障碍的合适药物干预措施。

首个观察CUR对男性生育能力影响的研究报道称,随着CUR剂量(50、100或150 mg/kg体重)的增加,雄性Wistar大鼠的精子浓度、活力和形态相应改善,同时睾丸组织的精子生成活性也随之上升[87]。此外,在接受CUR治疗的实验动物中观察到更高的Johnsen评分,伴随着睾丸组织形态学指数和精子质量参数(计数、活力、存活率和/或形态)的改善,这些动物被诱导出健康问题[88,89,90]或暴露于重金属[91,92,93]、杀虫剂[94]、药物[95, 96]、辐射[97],表明这种分子在不同的内源或外源性病理下具有广泛的多功能性。

CUR的生物活性归因于其能够竞争性抑制细胞色素P450同工酶[98]以及抑制NF-κB DNA结合活性[99],这可能随后导致促凋亡和自噬蛋白如Bax、caspases或calpain-1表达降低[89]。此外,还观察到CUR具有稳定染色质的属性,源于其对染色质浓缩、富含赖氨酸的组蛋白、富含胞嘧啶和鸟嘌呤序列的保护作用,这将维持精子染色质的脯氨酸化程度[100]。

大多数实验研究都认为CUR通过直接清除ROS的能力或刺激处于氧化应激下的男性生殖细胞和组织的内部睾丸ROS清除系统,具有显著的抗氧化属性[89, 95, 101]。该分子能够通过抑制芬顿反应、黄嘌呤氧化酶和一氧化氮氧化酶来防止超氧阴离子、羟基自由基和一氧化氮的过量产生[88, 102]。最后,反复有研究表明,CUR通过捕获和中和脂质过氧化物,在这些物质与完整膜脂质相互作用之前,防止对男性生殖细胞膜结构的氧化损伤[89, 90, 93, 101]。

尽管CUR具有广泛生物活性带来的诸多好处,但由于其水溶性差、光敏感和长时间不稳定,其生物利用度相对较低[86]。从这个意义上说,CUR的封装和/或脂质体纳米粒子代表了一种可能增强其生物利用度及其治疗潜力的策略。相应地,关键研究已经观察到,封装或脂质体CUR在预防生殖细胞凋亡和过度氧化损伤到睾丸组织的同时,也可能与纯CUR一样有效,同时保持理想的精子浓度、活力和形态[89, 103]。关于口服CUR对大鼠模型男性生殖参数影响的研究中最重要的发现提供在表21.4中。

表21.4 总结了口服姜黄素对大鼠生殖参数影响的研究。

 

植物提取物

在预防或管理男性次不育或不育方面,辅助疗法最近受到了越来越多的关注,这导致了新型营养补充剂的兴起,人们提出了以药用植物衍生的补救措施作为治疗男性生殖功能障碍的替代策略[104]。这种方法源于发展中国家的经验,那里的不孕夫妇同时利用现代疗法和草药治疗。此外,由于对保守医学的获取有限,传统疗法通常是这些国家不孕夫妇可获得的首个治疗选择[105]。因此,基于草药补救的不孕治疗互补方法在西方文明中变得流行[106],这一点得到了欧洲泌尿科协会的确认,该协会最近将民族药物学定义为男性不育管理的多维整合方法[107]。据此,世界卫生组织倡导将药用植物整合到卫生保健系统中[108]。此外,科学家对草药医学的浓厚兴趣源于他们寻找自然生物分子至少部分取代合成药物[109]。

目前已知有助于管理男性生育问题的药用植物被经验性地用作油、提取物、草本茶或煎剂或部分纯化的化合物。当前的证据表明,植物富含新的化学实体,如多酚或类黄酮,这些物质可以增强男性生殖健康,在动物模型上的实验已经多次证明了这一点[110]。结果取决于植物提取物、剂量和/或治疗持续时间,可能从改善性欲、勃起功能和射精功能到提高精液质量和激素水平等各方面有所不同。众多研究表明,草药补救可能增加睾丸血管的数量,保护生殖细胞的结构完整性和功能活性,从而增加精子的寿命和产生的数量[111,112,113,114]。不同的植物提取物还可能在不同层面上增强下丘脑-垂体-性腺轴的活动,从而影响垂体激素和睾酮的分泌[112, 115, 116]。大多数科学家认为,药用植物通过其抗氧化活性展现其增强生育力的作用,通过防止活性氧(ROS)的形成和脂质过氧化(LPO),减少对精子细胞的氧化损伤[115, 117,118,119]。

尽管草药补救在过去几年中获得了广泛的欢迎,但关于它们在男性生殖中的性质和作用的科学知识仍然很少。因此,进行更复杂的研究至关重要,这些研究涉及草药治疗在男性生殖细胞和组织上可能表现出的化学成分、生物利用度、有效性、安全性和机制[110]。关于植物提取物对大鼠模型中男性生殖参数影响的最相关研究的最重要发现总结在表21.5中。

表21.5 总结了口服植物提取物对大鼠模型生殖参数影响的研究

 

氢气

与最初被认为是哺乳动物细胞中生物惰性气体的观点相反,自从发现了氢气能够通过选择性清除羟基自由基和硝酰过氧化物阴离子来有效缓解氧化损伤的能力以来,氢气已成为当前研究的主要焦点[120]。随后的研究揭示了氢气包括抗凋亡、抗炎和抗过敏效应在内的多种益处,影响了200多种病理生理学[121]。除了其抗氧化效应外,氢气还能够与各种信号转导通路相互作用,并通过Ca2+信号转导通路调节负责能量代谢或依赖于ROS的过氧化的基因表达谱[122]。

尽管氢气在预防或管理疾病方面有不可否认的好处,但关于其对生殖功能障碍影响的研究还很少。虽然一些体外研究表明,补充氢气可能会增加精子细胞内的ATP含量,但只有一篇发表的报告揭示了它对暴露于1000 kV/m电磁脉冲的Sprague-Dawley大鼠生殖系统的保护作用[123]。富氢水的给药导致了睾丸损伤、生殖细胞凋亡和脂质过氧化对睾丸结构的发生率降低,进而提高了精子的活动力和存活率。此外,观察到氢气处理的动物体内抗氧化酶水平(包括SOD和GPx)更高。同样,我们的初步数据表明,向暴露于10 Gy辐射的Wistar大鼠给予氢气,可以提高精子数量、活动力、存活率和DNA完整性,同时防止睾丸ROS过量产生及随后对蛋白质和脂质的氧化损伤。

目前提出的作用机制可能在于,氢气能够穿透细胞膜结构并迅速扩散到细胞内环境,而不影响信号转导过程。一旦氢气进入亚细胞结构,它可以迅速捕获并中和在压力下过量产生的ROS和RNA,从而对细胞室的适当结构和功能起到保护作用[124]。通过这样做,氢气还可以缓解和恢复之前被压力输入破坏的氧化平衡。此外,氢气已被证明对参与细胞内核糖体行为、细胞粘附事件、细胞衰老、吞噬作用和细胞内代谢的调节蛋白发挥其保护机制[123]。此外,氢气可能在调节涉及类固醇生成和睾酮产生过程中的信号方面发挥作用,以改善由氧化还原失衡损害的男性生殖潜力[125]。这种多功能性使得氢气被视为预防和/或治疗男性次不育或不育的有吸引力的替代策略。然而,更复杂、更注重细节的研究是必要的,以为氢气在生殖医学和生物学领域开辟新的视野。

 

结论

本章旨在总结目前关于具有抗氧化特性的替代化合物对雄性生殖细胞和组织的结构完整性、功能活性和氧化平衡影响的信息,特别强调了使用大鼠作为动物模型的体内研究。总的来说,所有讨论的物质都通过它们的ROS清除和中和活性、抗凋亡和DNA保护特性、刺激线粒体代谢的能力以及提高精子活动力和受精潜力,对男性生育能力发挥了保护和有益作用。民族药物学和化学工程领域的新发现为寻找最佳的口服抗氧化剂开辟了新视野,这种抗氧化剂可以作为管理男性次不育或不育的补救措施。然而,生物活性化合物的行为背后的确切机制直到最近才开始被更彻底地阐明,因此在得出有关口服抗氧化剂补充对男性生殖系统潜在益处的确切结论之前,建议采取批判性方法。由于化合物在动物模型中可能表现出特定的生物效应,这在人类受试者中可能相同也可能不同,因此需要进一步的研究来将相邻代谢产物的活性转化为人类生理学。同时,必须记住,在体内,大多数分子可能会根据条件协同或拮抗作用,这需要在解释确切行为时考虑。最后,特别是在生殖液体和组织中建立新颖生物分子的正常生理范围是至关重要的先决条件,这有助于确定从某个剂量获得的效果是否具有生理相关性,因为一些科学研究可能采用超过正常生理水平的剂量。因此,所有这些方面都应在未来提供更清晰的关于传统或替代口服抗氧化剂及其组合对男性生育能力的积极或消极影响的研究中予以考虑。



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