2020 年 3 月，当 Lisa McCorkell 感染 COVID-19 时，她的症状很轻微。她的医生告诉她与他人隔离，她会在几周内康复。但几周的时间延长到几个月，在加州大学伯克利分校攻读公共政策硕士学位的McCorkell开始出现令人虚弱和令人困惑的症状：疲劳、头晕和呼吸急促。McCorkell 以前是一名狂热的跑步者，她发现自己的心跳加速来自简单的努力。

丽莎·麦考克尔（Lisa McCorkell）共同创立了一个由患者领导的非营利组织，为长期COVID的研究提供建议。

她努力寻找解释，并很快意识到她的医生对她的病情并不比她更了解。更复杂的是，在大流行初期，针对冠状病毒 SARS-CoV-2 的高质量检测有限，这让她的许多医生怀疑她的症状是否真的是由于 COVID-19 引起的。“我没有认真对待我的医疗保健提供者，”McCorkell说。“这在很大程度上把我赶出了医疗保健系统。

McCorkell 转而求助于那些正在经历同样令人费解的症状和挫折的人，加入了一个为最终被称为长期 COVID 的人提供支持的小组。当他们比较笔记时，McCorkell和其他一些人（其中许多人有研究经验）意识到，他们分享的信息可能不仅对那些患有长期COVID的人有帮助，而且对那些希望研究这种疾病的人也有帮助。因此，他们成立了一个名为“患者主导的研究合作组织”（PLRC）的非营利组织，负责设计、提供建议，甚至资助长期COVID和其他慢性疾病的基础和临床研究。

该小组于 2021 年进行并发表的一项调查对患有这种疾病的人所经历的 200 多种症状进行了分类（HE Davis 等人，eClinicalMedicine 38,101019; 2021）。一些人认为，这是将长期COVID放在地图上。“他们真的激发了人们的兴趣，”犹他州盐湖城的医生露辛达·贝特曼（Lucinda Bateman）说，她专门治疗患有长期COVID和相关疾病的人。“这确实是产生更广泛意识的一个点。

在过去的几年里，这项研究和类似的以患者为主导的努力有助于制定关于长期COVID的研究计划，并启动了一些可能未被探索的疗法的早期临床试验。许多患者倡导者认为这些努力至关重要。他们还认为，与目前由美国国立卫生研究院 （NIH） 领导的 11.5 亿美元 RECOVER 计划资助的项目的结果相比，这些结果更有助于促进对长期 COVID 的理解。长期COVID患者及其倡导者批评该倡议并不总是倾听长期COVID患者的需求。

鉴于长期 COVID 的症状，参与研究具有挑战性，但许多患者倡导者表示他们别无选择。“他们让你陷入困境，”玛格丽特·奥哈拉（Margaret O'Hara）说，她为英格兰国家卫生服务医院信托基金协调患者参与研究。奥哈拉因长期新冠而休病假。在谈到这项研究时，她说：“你必须这样做，因为如果你不这样做，你就是那个会为此受苦的人，但与此同时，你生病了。

过多的症状

PLRC 对长期 COVID 症状的调查是对该病症的第一项重大研究。前提很简单：作者调查了 56 个国家/地区的近 3,800 人，其中许多人是全球各种长期 COVID 支持团体的成员，包括 PLRC 起源的网络 Body Politic。当作者分析数据时，他们发现至少有十个器官系统出现数十种症状。

该研究表明，最普遍的问题是疲劳，劳累后不适 - 劳累后症状恶化 - 以及被称为脑雾的认知功能障碍。近86%的参与者报告了劳累引发的复发;87%的人表示疲劳是主要症状;88%的人报告了脑雾，不同年龄组的认知问题没有差异。

这篇论文已经积累了1000多次引用，在大约60份政策声明中被提及，由于其深入的分析，被广泛认为是长期COVID研究的开创性论文。然而，对于McCorkell来说，它的影响更为根本。“我们通过调查证明，患者可以领导高质量的研究，并且为了最全面地了解病情，这确实是必要的。

考虑到这项研究是由无偿志愿者进行的，其中大多数人被认定为残疾人，而且没有得到任何财政支持，这一成就尤其值得注意。McCorkell 说，相比之下，许多长期 COVID 研究计划倾向于关注症状的子集，这伴随着错过大局的风险。

“这些疾病有很多复杂性，我认为接受这些复杂性非常重要，”剑桥麻省理工学院的研究科学家贝丝·波拉克说，他的工作重点是了解长期COVID和其他与感染相关的慢性疾病。波拉克说，对于具有一系列症状的疾病，并且对其研究有限，建立知识库首先要倾听患者的故事并捕捉他们病情的细微差别。

绝望的措施

2020 年初，明尼苏达州明尼阿波利斯市的药剂师玛莎·埃基 （Martha Eckey） 患上了一种类似 COVID 的疾病。她经历了一种极度的疲劳，再多的睡眠也无法缓解，并且一次卧床不起好几天。她去求助的医生没有答案。无奈之下，Eckey 求助于长期 COVID 患者的在线社区。

她发现人们正在尝试从处方药到非处方补充剂的治疗方法。但这些的有效性主要局限于个人轶事。

为了更全面、系统地了解有效的方法，Eckey 设计了一项名为 TREAT ME的调查，该调查询问了长期 COVID 患者和肌痛性脑脊髓炎（也称为慢性疲劳综合征 （ME/CFS）患者的经历，包括他们是否尝试过 150 种药物和补充剂中的任何一种。超过4000人做出了回应。

玛莎·埃基 （Martha Eckey） 的 TREAT ME 调查发现，人们用于治疗长期 COVID 和其他慢性病的治疗方法之间存在重叠。

埃基发现与其他慢性病有重叠。调查显示，一些对长期 COVID 最有效的治疗方法是 β 受体阻滞剂和心力衰竭药物 Corlanor（伊伐布雷定）等药物。这些有时用于治疗体位性直立性心动过速综合征，这是一种可由 COVID-19 引发的神经系统疾病。Eckey还发现，许多人在服用纳曲酮（一种用于治疗物质使用障碍的非阿片类药物）后报告有所缓解。当以低剂量服用时，它具有抗炎和缓解疼痛的特性。

纽约市西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）专门研究康复和人类表现的物理治疗师大卫·普特里诺（David Putrino）说，TREAT ME的调查捕捉到了一些既简单又非常重要的东西。“这是一个非常基本的问题，'你现在正在服用什么有帮助？'”他说。这些结果有助于指导他对长期COVID的研究。

倾听患者心声

TREAT ME引起了科学家和研究基金会的注意，他们很快意识到这些信息可以帮助塑造他们的努力。一个是开放医学基金会，这是一家位于加利福尼亚州阿古拉山的非营利组织，研究与感染相关的慢性疾病，如长期 COVID 和 ME/CFS。

临床实验室科学家琳达·坦南鲍姆（Linda Tannenbaum）于2012年创立了开放医学基金会（Open Medicine Foundation），以应对她在为患有ME / CFS的女儿寻求诊断和治疗时遇到的困难。其首个双盲、随机、安慰剂对照临床试验将探索低剂量纳曲酮（LDN）和另一种药物吡斯的明，后者用于治疗影响随意肌肉运动的自身免疫性疾病。这些药物将单独和组合测试。Tannenbaum称赞TREAT ME帮助塑造了在试验期间将评估的症状。

“我们之所以将 LDN 作为我们的第一次试验，是因为患者要求这样做，”她说。TREAT ME 还显示，许多长期 COVID 患者表示 LDN 有助于减少脑雾（见 go.nature.com/3qy2tpj）。鉴于这些结果，开放医学基金会还在试验中纳入了参数来测试认知功能。LDN 和吡斯的明都已被用于治疗长期 COVID，但正如许多患者报告的那样，医生通常不愿意开这些药物，因为缺乏正式的随机对照试验来证明它们的有效性。贝特曼说：“医生们非常犹豫是否要外出使用经批准的药物，或者至少是经过医学测试的药物。根据她的经验，如果没有强有力的证据支持这些药物的使用，保险公司也不会为 ME/CFS 和长期 COVID 患者支付这些药物的费用。

许多患者权益倡导者表示，对人们已经在使用的药物种类的临床研究不足。今年2月，RECOVER计划在未来4年内又获得了5.15亿美元，用于测试更多干预措施并调查SARS-CoV-2感染的长期影响。但到目前为止，它开始的唯一试验是抗病毒药物Paxlovid（奈玛特韦和利托那韦），该药物于2023年7月开始招募患者，以及伊伐布雷定和静脉注射免疫球蛋白，上个月招募了第一批参与者。

劳伦·尼科尔斯 （Lauren Nichols） 是一位长期的 COVID 患者倡导者，他帮助领导了 Body Politic 支持小组。

RECOVER因其计划测试电脑游戏缓解脑雾的有效性而受到抨击，批评人士称这不会有意义地减轻症状，并决定计划进行运动试验，因为许多长期COVID患者会经历劳累后不适。

“有很多临床试验都集中在更多的行为和非药物干预上，这实际上不是患者社区的优先事项，”McCorkell说。“这是对病情严重程度的误解，以及它对人们生活质量的影响有多大。

RECOVER的一位发言人告诉《自然》杂志，电脑游戏的临床试验已经开始招募参与者，运动试验仍计划开始。他们强调，鉴于症状范围广泛，这些都是可及的干预措施，可能会帮助一些受影响的人。他们还表示，推进这些试验将有助于开发测试更多治疗方法的框架。

拨开迷雾

在最初感染 COVID-19 后的几周内，汉娜·戴维斯 （Hannah Davis） 发现自己正在与严重的脑雾作斗争，以至于她几乎无法将两个句子串在一起。戴维斯当时是一名数据分析师和艺术家，特别关注解决机器学习中的偏见，她一直在等待她的认知功能恢复正常，但从未恢复。“我曾经并将继续患有可怕的认知障碍，”戴维斯说，他是PLRC的联合创始人之一。

在田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学医学中心从事重症监护工作的医生科学家韦斯·伊利（Wes Ely）说，脑雾正在对人们的生计产生重大影响。他说，患有长期COVID的人有一种认知障碍，通常“像轻度和中度痴呆”。

研究阿尔茨海默病和相关痴呆症治疗的伊利在 2020 年决定扩大研究与长期 COVID 相关的认知障碍。他很快意识到这种情况非常复杂，其症状超出了认知障碍的范围。

为了全面了解这一现象，他求助于患者群体，最终招募了戴维斯和加利福尼亚州圣莫尼卡非营利组织 ME Action 的科学和医学外展主任 Jaime Seltzer。他们一起起草了一项临床试验，以测试药物巴瑞替尼，这是一种用于治疗类风湿性关节炎和斑秃以及急性 COVID-19 感染的免疫调节药物。“我想向患有这种疾病的人学习，”伊利说。

这三人与其他美国研究人员一起设计了一项 550 人的巴瑞替尼临床试验，作为长期 COVID 的潜在治疗方法。该试验现已由美国国立卫生研究院资助，并将于今年晚些时候开始招募。

从Seltzer的角度来看，患者和科学家之间的有效合作可以平等地帮助双方，因为它可以带来更有效和更有针对性的研究。“我们有资源来帮助您做得更好，”Seltzer 说。她说，患者的生活经历可以通过几个关键方式塑造研究重点。这些措施包括找到最有效的方法，根据症状负担分配有限的资金;提供有关症状患病率和严重程度的背景信息;并确定试验设计如何最有效地获得改进。所有这些都有助于更快地实现治疗的突破，这对患者和研究人员都有好处，Seltzer说。

微凝块之谜

2022 年深秋，McCorkell 飞往纽约市参加 Putrino 和他的团队正在进行的试验。这项研究旨在寻找长期 COVID 患者中是否存在微小的血凝块，称为微凝块。人们认为，这些通过损害流向大脑和身体的血液来引起疲劳和脑雾等症状。关于微凝块还有很多未知数，包括有多少长期 COVID 患者患有微凝块、它们是如何形成的以及这种关联是否是因果关系。

McCorkell提供了使用荧光显微镜分析的血液样本，证实她有微凝块。McCorkell说，这是“一个警钟”。在那之前，她主要通过避免过度劳累来控制自己的症状。但血凝块的存在向她表明，她的身体可能会受到主动损伤。因此，她开始服用 TREAT ME 调查受访者报告有帮助的补充剂。

Eckey的研究结果尚未发表在同行评审的期刊上，结果显示，在668名长期COVID受访者中，40%至70%的人在单独或联合服用纳豆激酶、舍雷肽酶或腰波激酶补充剂时发现症状有所缓解（见 go.nature.com/43xgyoq）。

当Putrino看到这些结果时，他决定对补充剂进行临床试验至关重要。他预计将在未来几个月内开始一项120人的腰波激酶研究，并在其开发的每一步都让患者参与进来。

“我们进行的每一项研究试验，我们都让患者社区参与到协议中，”Putrino说。他说，这包括听取他们的建议，了解应该优先考虑哪些试验，评估哪些症状，需要多少次门诊就诊以及检测环境应该是什么样子，以尽量减少症状恶化的风险。

McCorkell说，她一直在服用的补充剂使她的一般功能改善了约10%。虽然这听起来可能不多，但她觉得这是有意义的进步。尽管长期的 COVID 研究很困难，但她认为别无选择，只能继续参与其中。“我们被绝望所驱使，出于改善自己的生活质量。