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富氢水作为肠道菌群调节剂治疗炎症性肠病【17章】

已有 2655 次阅读 2024-3-14 15:17 |系统分类:科研笔记

富氢水作为肠道菌群调节剂和治疗炎症性肠病【17章】

氢气作为一种无色气体而众所周知，富含氢气的水（富氢水）是一种创新的、对人体健康有益的饮料，它能够改善肠道菌群管理和肠道的活力。研究发现，饮用富含氢的水对炎症性肠病（IBDs）具有治疗作用。氢气的低分子量使其能够轻松扩散并渗透细胞膜，发挥各种生物效应。此外，氢气可能通过减少过量活性氧物质的产生和改变核转录因子，来控制免疫系统、抗氧化和抗炎活动（线粒体能量代谢），以及细胞死亡过程（凋亡、自噬和焦亡）。氢气的基本机制仍未完全理解。鉴于其安全性和可能的效用，氢气作为包括IBD在内的各种疾病的治疗手段具有光明的未来。本综述旨在全面强调当前关于氢气在抗氧化、抗炎和抗凋亡作用方面的功能及其潜在机制的知识，重点关注IBD，并为医用氢气治疗IBD提供建议。

氢气作为一种无色且在地球大气中含量稀少的气体而众所周知。在过去的十年里，这种气体因其作为具有潜在医疗益处的自然抗氧化剂而受到广泛关注[1, 2]。氢气至少具有与大多数生物分子相互作用的能力，首次与氦气和氧气（O2）结合使用，称为hydreliox，用于预防减压病（DCI）和深度中毒（麻醉），这是由于非常深的技术潜水而发生的[3]。

1975年，氢气首次用于疾病治疗的研究，结果显示在皮肤鳞状细胞癌动物模型中肿瘤消退的巨大能力[4]。2007年，氢气被用作患有脑缺血–再灌注（I/R）损伤和中风的大鼠的呼吸气体。这项研究的结果表明，氢气通过影响氧化应激失衡，可以显著抑制这种损伤[5]。从那时起，氢气被探索，现在人们已经很好地理解，由于其抗凋亡、抗氧化和抗炎活性，这种气体可以被视为不同疾病的理想治疗[6]。

氢气的生物扩散能力非常强，能够穿透细胞膜，轻松扩散到目标细胞的细胞质中，然后特异性地减少氢氧自由基和过氧化亚硝酸盐[7]。临床试验已经证明，氢气治疗在哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）患者中是安全有效的[8, 9]。不同的临床试验已经启动，以发现氢气的安全性和有效性，并且已经很好地证明了这种气体是COPD患者的理想治疗，也可以减少肠缺血-再灌注（I/R）损伤和炎症性肠病（IBD）[8,9,10,11,12]。在这里，我们旨在全面回顾氢气在炎症性肠病治疗领域的当前知识。

氢气的生理作用

氢气是一种无色无味的气体，分子量低（2.016 g/mol），易燃，空气中体积浓度为4%和75%时可燃烧。在体内，这种气体可以迅速地从肺泡扩散到血液中，然后在全身循环。由于氢气的分子量小且无极性，它可以迅速穿透细胞膜，到达细胞质，然后分离到目标细胞的细胞核和其他细胞器中，引发其生物效应。此外，氢气能够穿越血脑屏障，而这通常是大多数抗氧化剂无法做到的。此外，目前还没有关于这种气体毒性的报道。此外，研究表明氢气对身体生理功能如血压、体温、pH值和氧分压（PO2）没有不良影响[13]。但众所周知，氢气通过操纵细胞内稳态、中和氧化应激的生物标志物、影响线粒体电子的转运以及影响关键炎症调节蛋白的转录来诱导抗炎和抗氧化效果[7]。哺乳动物细胞由于缺乏氢化酶而无法产生氢气。然而，属于肠道微生物群落的一些厌氧代谢微生物能够在分解乳果糖后产生氢气，每天大约为50-1000毫克[14]。

氢气的药理作用

抗氧化作用

氢气通过不同的机制发挥其抗氧化效果，如中和由于线粒体呼吸、黄嘌呤氧化还原酶或NADH/NADPH氧化酶产生的活性氧物种（ROS）。ROS是用来描述一系列氧化分子的通用术语，如一氧化氮（NO•）、羟基（•OH）、过氧基（RO2•）、超氧阴离子（O2•−）和烷氧基（RO•）自由基[15]。众所周知，细胞损伤是阻断电子向线粒体运输和氧化磷酸化的触发因素，导致电子用于产生更多的ROS。ROS与抗氧化生物标志物之间的这种不平衡导致氧化应激，从而启动不同的病理过程，随后破坏细胞膜甚至细胞器的膜[16]。这些膜损伤导致脂质从膜上脱落，导致过量过氧化物的产生，进而产生更多的白三烯和花生四烯酸，这些都参与了炎症疼痛。此外，目前还没有已知的酶专门负责清除和处理羟基（•OH），因为这种分子与邻近的亲核生物分子非特异性相互作用，而氢气则被公认为具有穿透受损细胞膜的能力，然后作为还原剂[17, 18]。氢气能够直接通过与•OH反应清除羟基自由基，产生水和H•，然后产生的H•与O2−反应，产生HO2−[18, 19]。先前的研究表明，氢气能够显著提高细胞内超氧化物歧化酶（SOD）的活性，同时降低炎症模型中丙二醛（MDA）的水平，显示出其对再灌注氧化损伤的保护效益[5, 20]。此外，氢气在I/R损伤中的保护效益也得到了观察，通过减少氧化应激和清除•OH和ONOO−来减少ROS的过量产生，这些是通过捐赠额外的电子实现的。此外，将核因子红细胞相关因子2（Nrf2）转移到细胞核中可以调节参与对抗氧化应激的基因的表达[21]。证据表明，灌胃富含氢气的盐水可以在自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中诱导Nrf2-ARE信号通路的激活[22]。因此，氢气上调细胞内Nrf2的转录，导致SOD和谷胱甘肽（GSH）的过度表达，并降低NADPH氧化酶的表达，所有这些都导致细胞内ROS的减少[23, 24]。

线粒体调节是氢气通过影响电子传输链的紊乱而表现出的另一种抗氧化活动，这可能是线粒体氧化应激和过量ROS生成的初始步骤。线粒体被恰当地定义为细胞的能量工厂，负责产生90%的细胞能量，以ATP的形式存在[25]。在这个过程中，氢气通过抑制电子从链中无控制泄漏来管理线粒体电子传输链的功能失调，它还能够在细胞中重建这种紊乱，然后防止过量ROS的生成。线粒体ATP敏感的K+通道（mKATP通道）参与调节线粒体产生的能量。证据表明，用氢气治疗急性心肌梗死患者可以激活mKATP，并通过调节线粒体膜电位来平衡心肌NAD+水平，作为合成ATP的前体，从而导致线粒体产生ATP，这都有助于改善心肌I/R损伤[26]。所有这些证据都表明氢气具有保护线粒体功能失调的能力，这也影响了涉及细胞死亡的关键过程的信号转导，如Bax和caspase途径[27]。线粒体自噬在通过清除功能失调或受损的线粒体来维持稳态方面起着关键作用。线粒体自噬的受体之一称为Fun 14结构域含有蛋白1（Fundc1），它存在于线粒体外膜上，并通过与LC3 II相互作用来调节线粒体ATP的平衡。一项研究表明，用氢气（2%）治疗3小时可以增强由Fundc1诱导的线粒体自噬，然后保护接受者小鼠免受脓毒症介导的肝损伤[28]。先前的报道证明了氢气在治疗帕金森病和阿尔茨海默病动物模型方面的抗氧化效果[29, 30]。此后，对帕金森病患者进行的随机双盲安慰剂对照试验使用了6.5%的氢气气体，吸入剂量为2 L/min，每天两次，为期16周，但该试验未发现任何有益效果[31]。然而，氢气的有益效果可能是由于其浓度和治疗持续时间之间的关系，而且该试验中的参与者数量较少可能也影响了结果。

抗炎作用

众所周知，炎症是针对病原体或甚至是组织损伤引发的适应性免疫应答的一个组成部分，它作为聚集或迁移淋巴细胞、中性粒细胞和单核吞噬细胞（MNPs）到感染部位的警告信号，然后分化为释放促炎细胞因子的主要来源的巨噬细胞[32]。如前所述，过量ROS的产生导致炎症因子如p53、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、核因子-kB（NF-kB）、基质金属蛋白酶（MMPs）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-或PPARG）的转录上调，这些都被视为启动凋亡过程的触发因素[33,34,35]。这些证据清楚地表明，像炎症、氧化应激、凋亡和细胞损伤等所有病理过程都是相互共同作用和相互影响的。据报道，氢气通过减少细胞间粘附分子和趋化因子如IL-1β和TNF-α的表达来阻止中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。这与减少IL-6和IFN-γ等炎性细胞因子的结合，被认为是氢气在初级阶段抑制炎症的方式[36, 37]。根据Wang等人（2015年）的研究，富含氢气的盐水降低了血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平，并阻断了关键的炎性信号通路NF-kB的激活，缓解了烧伤引起的大鼠气道炎症反应[38]。此外，研究表明，氢气可以通过下调NF-kB的表达来改善急性运动后的脑、肝甚至骨骼肌的损伤，这表明氢气通过调节炎症过程和影响转录及细胞因子的产生来参与愈合[39,40,41]。上调调节性T细胞（Tregs）也是氢气的另一个抗炎效果，导致NF-kB表达的下调[42, 43]。

抗凋亡作用

氢气诱导其抗凋亡作用的方式之一是通过基因转录调节或清除ROS，通过它们影响内源性凋亡。除了防止ROS的产生，氢气还可以通过阻断肠上皮细胞中的caspase-3和-9途径来保持细胞活力[44]。众所周知，有两种信号可以引起凋亡：内在信号和外在信号。介导凋亡的外在信号受体存在于细胞表面，与Fas和TNF相互作用，然后激活下游的caspase-8，介导凋亡。第二种信号，即内在信号，是由于B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）作为抗凋亡蛋白和Bax作为促凋亡蛋白的表达水平而介导的凋亡。然而，这两个途径的共同终点是caspase-3的激活和DNA的片段化[45]。证据表明，氢气还能够影响Bax和Bcl-2的过度表达[46]。还有研究表明，富含氢气的水可能通过阻止凋亡生物标志物caspase-3和Bax向线粒体的转移来实现其药物效果[44]。除此之外，富含氢气的水还通过增加主要的抗凋亡因子Bcl-2的表达来诱导其抗凋亡效果[47]。除了凋亡途径外，氢气还通过影响自噬途径来调节细胞死亡。"自噬"这个术语用来定义一系列通过降解大分子物质来平衡细胞能量的行为，但与所有过程一样，这种情况下的过度活动也会导致组织损伤和急性炎症，从而导致败血症。轻链3蛋白（LC3）和Beclin-1是广泛用于其检测的自噬相关蛋白。先前的报告表明，富含氢气的水可以通过降低LC3和Beclin-1的表达水平来保护组织免受LPS和过度自噬造成的损害[48]。氢气还能够降低胶质细胞中的mTOR表达，这介导了LC3 II/LC3 I比率的升高以促进自噬，因此氢气通过阻断自噬改善了由LPS引起的神经炎症[49]。此外，在小鼠模型中，2%的氢气可以通过增加Fundc1来预防由肝损伤介导的败血症，Fundc1是存在于线粒体膜上并负责维持ATP平衡的线粒体自噬受体[50]。焦亡是另一种程序性细胞死亡途径，它保护单核细胞、巨噬细胞和其他侵入性病原体；因此，这条途径对我们有益，尽管与其他途径一样，这条途径的过度活动也会导致败血症和败血性休克[51]。焦亡激活的关键标志是caspase-1，IL-1β和IL-18被认为是这条途径的关键下游炎症因子。证据表明，用富含氢气的盐水治疗早期蛛网膜下腔出血脑损伤的小鼠模型可以显著降低caspase-1的表达并阻断炎症反应[52]。此外，氢气治疗显著降低了器官损伤介导的败血症模型中的caspase-1表达以及IL-1β和IL-18的细胞内水平[28, 53]。此外，已经确定，用3%的氢气治疗可以降低NLRP3的表达，NLRP3是与焦亡相关的蛋白，以及caspase-1和gasdermin D的N端（GSDMD-N），在肺I/R损伤中[54]。

富氢水和肠道菌群关系的研究

人体内存在大量的微生物，由于胃肠道代表了人体最大的面积之一（250-400平方米），因此预计会有大量的细菌、古菌和真核生物定植，这些都构成了“肠道菌群”这一术语[55]。看来，这个微生物群落在数千年的时间里与宿主共同进化，形成了一个复杂而有利的伙伴关系[56, 57]。肠道菌群作为一个拥有超过10^14个微生物的巨大网络，这似乎比人体细胞的数量还要多10倍，而微生物组的基因组内容超过人类基因组100倍以上[58]。如前所述，菌群作为一个巨大的网络有利于宿主，并参与广泛的生理活动，如增强肠道的完整性、构建肠道上皮、获取能量、作为宿主防御的一部分，甚至调节免疫系统[59,60,61,62]。因此，正如预期的那样，这个系统任何的干扰都会导致宿主肠道内和肠道外疾病。用来描述菌群社区中扰动的术语是菌群失调[63, 64]。有几份报告关注了饮用氢丰富水（富氢水）对肠道菌群的影响，这是2018年的第一份相关研究报告。该研究调查了在辐射引起的小肠毒性动物模型中饮用富氢水的效果，并证明使用富含0.80 mM 氢气的水5天可以通过稳定肠道MyD88水平来改善辐射介导的胃肠毒性。髓样分化初级反应基因88（MyD88）是先天免疫系统对肠道病原体反应所必需的调节器。此外，该研究发现富氢水疗法可以通过平衡肠道菌群来改善肠道功能。该研究的结果表明，辐射会影响菌群社区，减少Bacteroidia、Betaproteobacteria和Coriobacteria的丰度，同时增加Phycisphaerae、Planctomycetia和Sphingobacteria spp的丰度[65]。此后，另一项研究调查了饮用富氢水对肠道菌群社区及短链脂肪酸（SCFA）含量的影响，研究对象为连续6周接受0.32 mM 氢气治疗的小鼠。他们发现这种疗法显著增加了盲肠内容物的重量以及异丁酸、丙酸和异戊酸等SCFA的产生。此外，该研究表明饮用富氢水导致菌群社区发生变化，Bifidobacterium、Clostridiaceae、Coprococcus、Ruminococcus和Sutterella的丰度降低，而Parabacteroides、Rikenellaceae、Butyricimonas、Prevotella和Candidatus arthromitus的丰度增加[66]。另一项研究表明，用富含0.6 mM 氢气的水治疗25天，剂量为10 mL/kg，对象为喂食被Fusarium霉菌毒素污染的玉米的雌性小猪。结果显示，富氢水疗法降低了腹泻的发生率，并增加了动物模型结肠中的丁酸、乙酸和SCFAs的水平。此外，这项研究表明，通过氢气疗法，肠道不同部位的菌群种群也受到了影响。他们发现，回肠的菌群种群变化表现为E. coli的丰度降低，Bifidobacterium的丰度升高。然而，经过富氢水治疗后，结肠的菌群种群变化表现为产甲烷古菌和硫酸盐还原细菌的丰度增加[67]。2019年的另一项研究表明，饮用富含0.4-0.9 mM 氢气的水15天可以改善由二甲双胍农药引起的帕金森病大鼠模型中的肠道屏障完整性。此外，他们发现这种疗法增强了回肠中紧密连接完整性的必要生物标志物Occludin的水平。此外，该研究表明，饮用富氢水 15天增加了粪便中的丁酸水平，保持了Lachnospira和Defluviitaleaceae的种群，并增加了众所周知的产丁酸菌Blautia、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Papillibacter的丰度[68]。2019年的第一项临床试验已经启动，研究饮用富含氢气的水疗法的有益效果。该试验使用了1.5-2.0升/天的富氢水，为期2个月，对象为38名青少年女性足球运动员。他们建议饮用富氢水 2个月可以改变肠道菌群的多样性，有助于建立微生物群落的平衡[69, 70]。然而，大多数现有研究集中在富氢水对肠道屏障完整性的保护作用或增加产丁酸菌的丰度上，而目前还没有评估富氢水作为不同疾病中调节肠道菌群的治疗有效性的研究（表17.1；图17.1）。

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表17.1 富氢水和肠道菌群关系的研究综述

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微环境对肠道及其微生物群落的影响

(a) 包括炎症性肠病（IBD）在内的炎症性疾病会引起三种主要的病理生理表现：菌群失调（肠道微生物多样性减少，进而使短链脂肪酸（SCFAs）失活）、渗漏性肠道（紧密连接蛋白松弛）、炎症以及细菌内毒素从肠道腔转移到血液中（LPS、ASCA等）。

(b) 用氢气进行治疗可以改善肠道屏障的完整性（抑制细菌泄漏），从而达到共生状态（恢复肠道微生物多样性，提高SCFAs的产生水平）。[DC 树突状细胞， SCFAs短链脂肪酸]

富氢水对肠道菌群的作用机制

有证据表明饮用富含氢气的水可以调节肠道的微生物群落。饮用富氢水后，额外的氢气被输送到肠道代谢环境中。众所周知，肠道是一个动态环境，由于产氢菌群如拟杆菌门和厚壁菌门的存在，每天大约产生13升这种气体[14]。同时，在肠道中，有些细菌如氢营养菌、产甲烷菌、产乙酸菌和硫酸盐还原菌利用这些释放的氢气进行生长或代谢过程，它们大多位于肠道的远端部分[71, 72]。在这里，饮用富含氢气的水提供了底物，导致氢营养菌在菌群中的丰度增加，从而提高它们在肠道中的代谢产物如乙酸、硫化氢和甲烷的水平。研究结果证实，用富氢水治疗25天会导致乙酸水平的增加，这意味着氢气导致了产甲烷菌和硫酸盐还原菌如Methanobrevibacter smithii、Desulfovibrio spp.的丰度增加[67]。然而，另一项研究表明，通过灌胃给予富含氢气的水5天对肠道菌群的丰度没有显著影响，这意味着富氢水的效果可能取决于治疗的持续时间，因为短期使用没有显著效果[65]。除了对氢营养菌丰度的影响外，使用富氢水还增加了肠道腔内的氢气分压，从而降低了氧化还原电位，有利于厌氧菌和产丁酸菌的生长[73]。先前的报告证实，富氢水还通过增加如Deferribacteres、拟杆菌门和厚壁菌门等细菌的丰度来影响肠道的发酵过程，这些细菌是厌氧菌门，促进发酵过程[66, 68]。所有这些都可以被视为氢气的初级效应，即立即发生的效果，但随之而来的次级后果可能是触发产生许多生物活性化合物的初始诱因，如丙酸、丁酸、乙酸和硫化氢，然后通过它们调节肠道菌群的代谢。这些生物活性化合物如硫化氢和丙酸因其生理活性而闻名，这可能与免疫调节、基因表达和细胞内信号通路有关[74, 75]。这些效应既可以是肠道内的，也可以是全身性的，可能发生在通过肠道并进入循环后，然后被运输到其他器官[76]。此外，饮用富氢水所产生的氢气还可以作为信号剂来影响肠道特异性代谢基因的表达，如成纤维细胞生长因子21（FGF21）和过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α），它们调节关键的代谢途径[77, 78]。然而，这只是关于富氢水如何调节肠道菌群的简化概述，仍有许多未解之谜。

富氢水可能是一种益生元

关于富氢水存在一个未解之谜，那就是富含氢气的水能否被视为益生元。在回答这个问题之前，我们应该提到益生元是一种食物来源，能够促进肠道菌群的活动和生长。例如，植物纤维是一种常见的益生元，它不可消化并能改善结肠中的发酵过程，它们还能作为双歧杆菌和乳酸菌的底物，这些菌是肠道中的保护性内源性菌，能够影响宿主的免疫反应和消化[79]。尽管证据表明饮用富含氢气的水可以调节肠道菌群的社区，但它不应被视为益生元或益生菌，因为它在肠道中的作用复杂。基于现有证据，我们可能无法将富氢水归类为益生元或益生菌，但我们可以给它一个特殊的名称“hydrobiotic”，这是一个独特的术语，指的是旨在稳定甚至补偿肠道中氢气水平的化合物。现在众所周知，肠道循环中氢气浓度的不平衡是引发不同疾病的风险因素，如炎症性肠病（IBD）、肠易激综合症、肥胖症和帕金森病[71, 80]。报告表明，肠易激综合症患者的产氢细菌数量较少，而拟杆菌属、瘤胃球菌属和普雷沃氏菌属的数量较多[81]。根据沈的研究结果，用水富集氢气的疗法可以在实验模型中保护免受IBD的侵害。尽管没有评估肠道菌群的概况以确认肠道菌群的任何调节，但观察到饮用富氢水 7天可以改善IBD引起的症状，包括改变体重、减少粪便中的血液、粪便的一致性、缓解腹泻、改善结肠的宏观和微观损伤，并重新平衡氧化应激和炎症[82]。此外，另一项研究的结果表明，用富氢水治疗8周可以提高肠易激综合症患者的生活质量，可能是通过增加厌氧菌如乳酸杆菌和双歧杆菌的产生[83]。

氢气的给药途径

氢气气体吸入、饮用富含氢气的水和给予富含氢气的盐水是三种主要的给药途径。此外，目前正在使用纳米粒子作为氢气传递系统的载体也引起了关注。然而，所有途径的传递能力都取决于氢气在血液、盐水和水中的溶解度。氢气气体吸入是最简单的治疗途径，并且从第一份报告开始就得到了广泛的利用。氢气吸入决定了体内剂量和保留时间。吸入的氢气通过肺泡扩散到血浆中，并通过循环系统到达身体各部位。试验结果显示，暴露于2.4% 氢气气体72小时对任何生理标志物都没有负面影响，表明氢气可能没有任何副作用[84]。此外，研究表明，血液中氢气的浓度取决于吸入的时间和强度，因此氢气具有剂量依赖性的抗氧化活性[85,86,87]。高浓度的氢气气体可能会提供更多的有益效果。可以通过饮用水来摄入氢气，这是一种便携、更安全、简单的给药方法[88]。此外，证据表明，在用氢气水处理后，大鼠大脑中的氢气浓度较低[89]。因此，为了提高氢气干预的有效性，至关重要的是要向目标部位高负载地给予氢气。微泡（MBs）是用于氢气转移和监测的新传递系统。通过这种方式，氢气气体被装载在MB壳上，然后可以通过血液循环到达身体各部位。氢气-MBs可能是一种更有效的预防大鼠心肌缺血/再灌注损伤的方法，因为它们每单位溶液体积含有更高的氢气含量[90]。氢气从细胞膜扩散到细胞质的能力使其在先进治疗中使用得到扩展。用氢气水沐浴在治疗皮肤状况方面是有效的[91, 92]。此外，氢气的使用已扩展到器官移植的保存中[93]。给予富含氢气的盐水是一种允许在受影响区域直接使用氢气的技术，可以快速将大量氢气传递到体内。但这种方法是有侵入性的，患者难以接受，并可能导致交叉感染。直接将氢气注入皮肤或静脉也可能极其有害。在一项使用大鼠模型的研究中，通过口服、静脉注射、腹膜内注射、作为富含氢气的水或盐水给予，或者通过吸入氢气气体给予氢气。他们发现，在用高质量传感器气相色谱法测量后，氢气以不同的浓度存在于各种组织中[89]。因此，氢气可以通过三种机制独立进入大多数器官或血液。然而，不同给药技术的结果可能会有所不同。尽管通过口服和吸入同时达到氢峰，但饮用氢气水的持续时间更长。与氢气吸入相比，饮用氢气水大大减少了大鼠肝脏组织中NF-kB的表达，联合影响更为有效[94]。口服或腹膜内给药后5分钟，氢气浓度达到峰值，而静脉治疗只需要一分钟。在5分钟达到峰值后，血液和组织中的氢气浓度开始下降，但腹膜内治疗后下降得更快。氢气气体吸入导致的氢气浓度增加比腹膜内、静脉或口服治疗慢。然而，吸入导致的氢气增加至少持续了60分钟。因为这项研究使用了高质量的传感器气相色谱法以及特殊的密封管充满了纯净的空气以防止氢气在处理过程中从取样组织中泄漏，所以吸入比饮用氢气水花费更长时间使组织氢气浓度饱和是违反直觉的[89]。此外，不同的氢气吸入技术，如面罩或鼻管，提供了不同的结果。为了确保最佳的益处，需要考虑几种氢气给药途径。

氢水和炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）这一术语用于定义导致胃肠道组织慢性或长期炎症的疾病。根据欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎联合会（EFCCA）的报告，全球约有1000万人患有IBD [95, 96]。IBD最常见的类型是克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），这两者都会导致消化道炎症，但也存在一些差异。其中一个关键差异与它们的效应部位有关，UC通常影响结肠，而CD则影响回肠末端至结肠。另一个差异在于CD能够形成非干酪样肉芽肿，这在诱导粘膜的跨壁和长期炎症中起作用。然而，UC引起的炎症的主要目标是直肠，然后可以扩展到整个结肠，并涉及粘膜和粘膜下层区域 [97, 98]。证据表明，由于活性氧物种（ROS）的强氧化作用，结肠粘膜中氧化物的积累是UC发病机制的主要原因之一 [99]。氧化物积累通过破坏转录和磷酸化信号通路导致炎症的持续。此外，过量的脂质过氧化物（LPO）也可以通过损害结肠内皮细胞来诱发UC症状 [100]。这意味着内源性抗氧化酶决定了UC症状的严重程度。由于这些酶参与了肌肉组织的氧化还原状态，它们可以中和ROS的氧化活性。这些酶在氧化剂和抗氧化剂标记物之间平衡的能力包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。据报道，UC会在缺乏GPx的小鼠模型中自发发展 [101]。此外，观察到在小鼠模型中超表达SOD和CAT可以缓解UC症状 [102,103,104]。结肠炎症、内脏感觉改变、腹痛、直肠出血和体重减轻是IBD的主要症状 [105]。IBDs被认为是由于炎症细胞因子的持续产生和白细胞的浸润导致的复发性和慢性疾病，这些都会导致肠道结构或活动的损害。然而，应该提到的是，有一些因素与增加发病率风险相关，如遗传学、消化道微生物群落和环境条件 [106,107,108]。治疗患有IBD的患者的主要目标是通过减轻炎症来缓解疾病症状。免疫抑制疗法、抗生素、抗炎药物以及益生菌是目前与生物疗法（如抗TNF-α）一起使用的IBD常规疗法 [109]。正如我们上面提到的，氧化应激可以被认为是UC的主要触发因素以及恶化标志之一，因此寻找具有抗氧化作用的合适药物可能成为患有IBD的患者的有益新疗法。

在过去十年中，氢气作为一种具有抗氧化、抗凋亡和抗炎能力的潜在物质，在医学领域引起了广泛关注，并且被认为是治疗不同疾病的理想选择[6]。氢分子之所以引起兴趣，是因为它具有穿透细胞膜的能力、能够从细胞质轻易扩散到目标细胞器，以及在特异性靶向和减少羟基自由基和过氧亚硝酸盐方面的潜力，同时不影响正常细胞信号传导中的活性氧(ROS)[7]。除了这些有益效果外，不同的临床试验证实了氢气分子的安全性和有效性[76, 110]。报告显示，富含氢的水(富氢水)作为一种有效且适宜的氢气传递方式，其效力与吸入途径相当，且在医疗应用中方便。

2009年，Kajiya及其同事为了研究氢气作为一种新型抗氧化药物的抗炎活性，使用硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导了人类IBD的小鼠模型。在模拟IBD后，小鼠接受了以下处理：(i) 5%的DSS；(ii) 5%的DSS加氢气；(iii) 饮用水中0.78 mM的氢气，持续7天。他们发现，添加氢气大大减轻了DSS诱导的UC症状，改善了体重减轻，并减少了DSS引起的结肠缩短。此外，氢气治疗显著降低了结肠组织中IL-12、TNF-α和IL-1β的水平。此外，组织学结果也表明，氢气显著减轻了DSS引起的肠道损伤，这与巨噬细胞浸润有关[111]。

2017年，Shen等人研究了富含氢的水作为IBD疗法的效果。为了诱导IBD模型，他们使用了DSS，并在模拟IBD后，小鼠接受了DSS和富氢水的处理。此外，一组小鼠在接受DSS和富氢水的同时，还接受了作为血红素氧合酶-1(HO-1)抑制剂的ZnPP，剂量为25 mg/kg/天，持续7天。该研究的结果表明，用富氢水治疗显著改善了DSS引起的体重减轻(P < 0.05)。此外，氢气改善了结肠炎的疾病活动指数(DAI)，并且与仅接受DSS的组相比，保护了结肠不被DSS缩短(P < 0.05)。该研究的组织学调查也证实了富氢水对改善炎症引起的损伤的效果，与结肠炎组相比。他们还评估了氧化应激的生物标志物，并发现富氢水治疗显著降低了结肠组织中的丙二醛(MDA)和髓过氧化物酶(MPO)水平(P < 0.05)。此外，该研究的结果表明，富氢水可能通过减少TNF-α、IL-6和IL-1β来减轻炎症。此外，富氢水治疗还影响了内质网(ER)应激，通过显著降低p-eIF2α、ATF4、XBP1s和CHOP的水平(P < 0.05)。氢气治疗还上调了HO-1的表达水平，而在接受了ZnPP的组中，其保护效果被逆转。这项调查与之前的知识一样，证实了富氢水治疗的抗炎效果，并且还增加了新的结果，如其对ER应激的影响和调节HO-1表达水平的效果[82]。

在2021年，另一项旨在研究富含氢的水对治疗效应的研究也使用了DSS来诱导UC模型。在这项研究中，建模IBD后，小鼠除了接受氢气治疗外，还接受了作为UC标准疗法的柳氮磺胺嘧啶，单独或与氢气联合使用。通过溶解片剂产生的氢气使水富含氢气，小鼠通过口服灌胃以及随意饮用的方式接受200μL的富氢水。为了调查氢气的抗氧化和抗炎活性，他们评估了DAI、氧化应激生物标志物以及组织学和炎症标记物的任何变化。他们发现，氢气与柳氮磺胺嘧啶的联合治疗显著改善了DSS引起的结肠炎症状和体重减轻。此外，这种联合疗法改善了粘膜层的损伤，并且与结肠炎组相比改善了隐窝丧失。此外，结果表明，单独使用富氢水治疗或与柳氮磺胺嘧啶联合治疗显著降低了由DSS介导的高敏C反应蛋白(hsCRP)的升高，从而减轻了炎症。这项研究的结果还表明，富氢水治疗通过改善抗氧化状态，恢复了氧化剂和抗氧化剂标记物的平衡，从而改善了结肠炎症状。这项研究表明，氢气治疗与标准药物如柳氮磺胺嘧啶的治疗一样有效，这使其成为IBD治疗的潜在候选者[112]。

宋等人(2022)也研究了氢气对肠道菌群失调和氧化损伤的治疗效应，这些是慢性溃疡性结肠炎(UC)发展的重要因素。这项研究也通过使用DSS在C57BL/6小鼠中诱导急性结肠炎。在当前研究中，小鼠接受了3个周期的DSS以建立慢性结肠炎模型，包括两个主要周期，他们在每个周期中接受了2.5%的DSS治疗5天，然后在第二个周期后的16天，以及第三个周期中他们接受了2%的DSS治疗4天。与之前的研究一样，在当前的研究中，建模UC后，小鼠在接受DSS的同时接受了富含氢的水(0.8 ppm)。这项研究的结果表明，氢气治疗改善了DSS诱导的急性结肠炎的症状。此外，用富氢水治疗改善了急性结肠炎介导的组织病理学损伤[113]。此外，他们发现这种治疗显著提高了三肽谷胱甘肽(GSH)的浓度，这是一种关键的细胞内抗氧化剂，其水平提高增强了急性结肠炎模型中的粘膜活性[114]。他们发现富氢水通过降低细胞内促炎介质如TNF-α的水平发挥抗炎作用。此外，这项研究表明，氢气治疗显著防止了与DSS组相比的肠球菌属faecalis、梭状芽孢杆菌perfringens和拟杆菌fragilis的增殖(P < 0.05)。除了之前发现的氢气治疗的抗炎和抗氧化效果外，这项研究发现了富氢水对急性结肠炎引起的肠道菌群失调的影响[113]。

另一项旨在研究富含氢气的水对慢性UC治疗效应的研究使用发生器来使水富含氢气，这种水被称为电解氢水(EHW)，它通过电化学方式减少富含氢气的水[115,116,117,118]。他们通过直肠注射2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)在大鼠中诱导慢性UC模型。在UC建模后，所有大鼠接受了浓度约为600-700 ppb溶解氢的EHW，每30分钟更换一次。这项研究的结果表明，EHW也显著能够改善TNBS诱导的炎症和症状。此外，EHW治疗抑制了IL-1β、TNF-α、IL-6和趋化因子MCP-1等促炎细胞因子在TNBS炎症的结肠组织中的释放。他们还观察到，EHW通过抑制ROS的过度表达来诱导其抗炎效果，而ROS是炎症的罪魁祸首。此外，这一发现表明，EHW可以抑制S100A9的表达，这是一种众所周知的S100钙结合蛋白A9，也是IBD中炎症的生物标志物。他们发现，EHW治疗通过阻断ROS的过度表达来抑制结肠的炎症，这归因于其清除自由基的能力，并重新平衡氧化剂和抗氧化剂标记物[115]（表17.2；图17.2）。

表 17.2 富氢水对IBDs治疗效应的研究总结

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图17.2 氢气治疗炎症性肠病(IBD)的效应机制。富含氢的水(富氢水)疗法显著改善了IBD引起的粘膜损伤和隐窝丧失。氢气降低了促炎介质（TNF-α、IL-6和IL-1β）的水平。此外，这种疗法显著减少了内质网(ER)应激标记物（p-eIF2α、ATF4、XBP1s）。氢气疗法还通过降低抗氧化标记物和活性氧(ROS)来恢复氧化还原平衡。

结论

看来氢气可以表现出不同的表型，通过控制不同基因的表达改善几种病理条件。众多研究表明，氢气通过对调节促炎细胞因子、清除自由基和减少细胞凋亡损伤，对急性或慢性炎症性肠病具有治疗效果。总之，我们认为氢气扩散进入细胞，并通过电子转移控制由线粒体膜损伤引起的任何可能的失衡，以减少线粒体中自由基的产生。此外，它影响氧化应激的发生和Nrf2的转录控制。另一种可能性是氢气可能抑制核中的NF-kB和Foxp3转录，这将影响像Bax和caspase-3这样的凋亡蛋白的组装，并最终阻止凋亡的启动。此外，氢气是一种强效抗氧化剂，我们认为饮用富含氢气的水可能是缓解IBD的一个有用策略。关于氢气如何调节肠道菌群及其治疗效果的研究仍处于初期阶段。建议应该确定关于过量积累的影响、还原潜力、剂量、剂量持续时间以及抗氧化剂的安全性的知识，以便在临床试验中取得更好的结果。然而，尽管其潜力巨大，氢气还必须在临床和动物实验中进一步验证和描述。所有的发现都指向它是一种新颖且有潜力的抗氧化剂。

本内容来自《氢气与疾病健康》17章