专门感受冷的神经末梢被发现

研究揭示了人们在堆雪人时戴手套的原因：接触冷物品可能会造成伤害。一项新的小鼠研究显示了一个可能是这一反应的关键因素：一种已知能使蠕虫的感觉神经元检测到寒冷的蛋白质。本周发表在《自然神经科学》上的新证据证实了这种蛋白质在哺乳动物中具有相同的功能。

The kainate receptor GluK2 mediates cold sensing in mice | Nature Neuroscience

在外周体感神经元中表达的温度传感器可感知各种环境温度。虽然检测冷、暖和热温度的温度传感器都已被广泛表征，但人们对那些检测低温的传感器知之甚少。尽管已经提出了几种候选的冷传感器，但没有一种被证明可以介导体内体感神经元的冷感应，从而在热感觉方面留下了知识空白。在这里，我们表征了缺乏红藻氨酸型谷氨酸受体 GluK2 的小鼠，GluK2 是秀丽隐杆线虫冷传感器 GLR-3 的哺乳动物同源物。虽然 GluK2 敲除小鼠对热和机械刺激有正常反应，但它们在感知冷而不感知冷温度方面表现出特定的缺陷。进一步的分析支持 GluK2 在外周体感 DRG 神经元中感知低温方面的关键作用。我们的研究结果表明，GluK2（一种介导中枢神经系统突触传递的谷氨酸感应化学感受器）被选为外周的冷感应温度感受器。

冷诱导疼痛是指在低温环境下引起的疼痛感觉。研究表明，GluK2在冷诱导疼痛中发挥了重要作用。具体来说，GluK2是一种神经元膜蛋白，它可以与GABA(γ-氨基丁酸)受体结合，从而调节神经元的活动。在冷诱导疼痛中，GluK2的表达水平会增加，导致神经元的兴奋性增强，进而引发疼痛感觉。此外，GluK2还可以与其他蛋白质相互作用，进一步调节神经元的活动。因此，GluK2被认为是冷诱导疼痛的关键分子之一。

“这篇论文令人兴奋，”未参与该研究的加州大学戴维斯分校的神经科学家Theanne Griffith说。她指出，这种被称为GluK2的蛋白质存在于大脑中，并且“传统上被认为在学习与记忆中扮演重要角色。”新的工作表明，它在身体的其他部位有着意想不到的“完全不同的作用”。

我们之所以能够感知触觉、疼痛和温度，得益于遍布我们身体的神经系统。研究人员已经确定了检测热和温暖刺激的皮肤传感器。然而，找到冷感应器却更具挑战性。研究人员提出了各种候选者，但发现它们功能的有限且相互矛盾的证据。一个名为TRPM8的离子通道是例外。它因检测薄荷的“凉爽”感觉而闻名，也能检测寒冷温度，并帮助其发现者获得了2021年的诺贝尔生理学或医学奖。

“没有人质疑TRPM8是一种冷感应器，”西班牙阿利坎特神经科学研究所的感觉神经生物学家Félix Viana说。但它不可能是唯一的因素。它在大约10°C以上的温度下工作效率最高，而且缺乏TRPM8基因的小鼠仍然能够检测到非常低的温度。

几年前，密歇根大学的神经科学家Shawn Xu和Bo Duan及其同事发现了另一个候选者：在微小的秀丽隐杆线虫的某些感觉神经元上的一种蛋白质，它导致这些动物避开17°C到18°C的温度，这些温度比它们偏好的温度要冷。那项研究的初步数据暗示，哺乳动物中的等效蛋白GluK2也允许小鼠感知寒冷。

为了确认这一结果，研究人员设计了缺乏TRPM8、GluK2或两者的小鼠。他们将小鼠放在一个平台上，小鼠可以选择站在舒适的30°C的表面，或者站在更凉的表面上，在某些实验中，凉表面的温度会达到刺痛爪子的5°C。缺乏TRPM8的小鼠不太可能像未修改的对照小鼠那样靠近温暖的一侧，只要另一种选择是15°C或更高。这表明它们对这种凉爽温度范围的敏感性降低了。但是，缺乏TRPM8和GluK2两种传感器的小鼠在整个测试的温度范围内对寒冷的敏感性显著降低。只缺少GluK2受体的小鼠在温暖一侧停留的时间百分比与对照组相同，这表明至少在这些条件下，GluK2以一种依赖于TRPM8存在的方式有助于冷感应。

格里菲斯假设，来自TRPM8和GluK2的信号可能在脊髓、大脑或两者中以某种方式结合，以影响小鼠的选择。

徐指出，蠕虫缺乏与哺乳动物中鉴定的大多数热感应器以及TRPM8的类似物。他说，GluK2是“从蠕虫到人类在功能上进化保守的唯一温度感应器”。这引发了一个问题，即这种新的冷感受器可能是动物进化中最早出现的。

在另一项测试中，研究人员将小鼠放在冷却至0°C的板上进行冷诱导疼痛测试。徐将这种体验比作与冰块长时间接触：“即使你撤回[你的手]，你仍然会感到疼痛，”他说，“并需要处理那种疼痛。”小鼠通常会通过舔它们的冷爪子来应对，研究人员测量了它们在出现这种疼痛反应之前在冷板上停留的时间。被设计为缺乏TRPM8的小鼠与对照组没有不同。但仅GluK2的缺失就足以增加小鼠开始舔爪的时间。

在这项研究之前，“伴随着疼痛的寒冷是如何被感知的仍然不清楚，”未参与该研究的科南大学的分子生物学家Atsushi Kuhara说。他建议，GluK2可能是开发药物的一个目标，这些药物可以为对凉爽温度敏感度增高的人提供缓解——这种情况可能随着慢性神经痛而出现。

Viana说，目前尚不清楚人类的这种增强的冷疼痛敏感性是否涉及GluK2，但这个想法“绝对非常有趣，值得进一步探索。”