流行病学证据显示，较高水平的体力活动与心血管疾病、多种癌症和全因死亡率下降有关，这种保护在低于推荐活动量时即可出现。但有一个问题始终未被完全解释：肌肉收缩产生的局部信号，为什么能让肝脏、心脏、大脑和脂肪组织在未来多年里更不容易生病？

传统的肌肉因子范式解释了运动中的急性代谢调节，却难以解释规律运动带来的长期保护。这意味着肌肉释放的信号不仅在当下起作用，还可能在远端器官留下持久的保护痕迹。

近日，天津体育学院张勇、薄海团队在中国体育科学学会会刊《运动医学与健康科学（英文）》（Sports Medicine and Health Science，SMHS）发表 Exercise-Induced Skeletal Muscle Mitochondrial Stress Mediates Systemic Health Adaptation via Cell-Nonautonomous Signaling 的综述，提出一个整合性框架。其核心观点是：运动引起的骨骼肌线粒体应激，通过分泌信号、细胞外囊泡和表观遗传修饰，把局部压力转化为全身适应。

这个框架源自模式生物中的细胞非自主性线粒体应激研究，在运动生理学中体现为三个特征：空间传播、分子传递和时间持久性。

1. 理论基石：细胞非自主信号的三大特征

1.1 空间传播

一个组织里的轻度线粒体扰动，可以保护从未直接受到刺激的远端组织。在哺乳动物中，冲刺间歇运动可诱导骨骼肌线粒体应激并激活 UPRmt，中等强度持续运动则主要促进经典线粒体生物发生。运动强度可能决定反应性质：合成代谢或应激适应。

1.2 分子传递

组织间通讯依赖可扩散的分子信号。哺乳动物中，收缩骨骼肌释放线粒体因子、线粒体代谢物和线粒体衍生囊泡，构成多通道、功能冗余的通讯网络。

1.3 时间持久性

适应性状态可在初始应激消退后长期维持。哺乳动物中，运动诱导的表观遗传重塑使远端器官在信号清除后仍能维持升高的线粒体应激抵抗。

图1 运动诱导的非细胞自主性线粒体应激信号传导的概念框架

2. 肌肉内部的信号枢纽：ISRmt 与 UPRmt 的协同激活

运动为 UPRmt 激活提供两个必要条件。

第一是线粒体应激信号。运动时呼吸链加速产生的活性氧，造成线粒体蛋白氧化和错误折叠。

第二是核许可信号。机械牵拉和能量亏缺激活 AMPK，同时触发 OMA1-DELE1-HRI-eIF2α-ATF4 级联——目前肌肉中最具特征的 ISRmt 通路。两者共同推动线粒体未折叠蛋白反应，修复线粒体蛋白质稳态，增强抗氧化能力，并促进线粒体因子和线粒体代谢物的合成与释放。

图2 运动诱导骨骼肌中ISRmt和UPRmt激活的分子机制

3. 全身信号网络：线粒体因子、线粒体代谢物与线粒体衍生囊泡

3.1 FGF21：肝脏放大的代谢保护信号

急性运动增加骨骼肌 FGF21 表达，但循环中的 FGF21 主要来自肝脏。运动时胰高血糖素与胰岛素比值升高，刺激肝脏分泌 FGF21，再作用于心脏、脑和脂肪组织，维持线粒体完整性。

3.2 GDF15：与 FGF21 并行的应激感应器

GDF15 与FGF21 共享 ISRmt 转录调控。肝脏同样是循环 GDF15 的主要来源。心脏中，它激活 AMPK 依赖通路，限制缺血再灌注后的梗死面积；肾脏中，促进自噬、减轻脂质蓄积。

3.3 MOTS-c：线粒体编码的核调节肽

MOTS-c 由线粒体 12S rRNA 编码。运动后骨骼肌 MOTS-c 升高约 11.9 倍，循环中仅升高约 1.6 倍。它进入受体细胞后发生 AMPK 依赖的核转位，与线粒体生物发生形成正反馈，在心脏、骨骼和中枢神经系统中发挥保护作用。

3.4 TCA 循环中间体

琥珀酸、衣康酸、BAIBA 和 β-羟基丁酸分别通过不同受体或表观遗传机制，把肌肉的代谢状态传递给其他器官。

3.5 功能冗余

上述因子汇聚于重叠的线粒体保护通路。这种冗余意味着，即使单个信号节点受损，运动仍可维持全身线粒体适应。

图3 运动肌肉向远端器官传递线粒体因子和代谢物信号机制

4. 细胞外囊泡与线粒体转移

骨骼肌响应收缩和代谢应激，释放细胞外囊泡。线粒体 ROS 激活 RAB GTPase 促进囊泡释放，ISRmt 的 ATF4 臂上调囊泡运输和胞吐相关基因。囊泡携带线粒体蛋白和 miRNA，在受体细胞中调节线粒体质量控制。肝脏作为门脉循环中的首站，会提取大量肌肉来源囊泡。

5. 表观遗传记忆

DNA 甲基化提供了持久性的生化基础。运动与停训研究显示，高强度间歇训练后，骨骼肌某些 CpG 位点的低甲基化状态在停训数周后依然保留，保留程度与重新训练时的力量恢复有关。远端器官是否存在类似的表观遗传记忆，目前仍缺少直接证据。

运动信号驱动远端器官表观遗传重塑的途径包括：琥珀酸抑制 TET 酶，β-羟基丁酸抑制 HDAC，α-酮戊二酸作为去甲基化酶共底物；EV 携带的 miRNA 抑制 DNMT；ROS 氧化鸟嘌呤影响启动子区域；组蛋白修饰改变基因活跃状态。

图 4 系统信号对远端器官表观遗传的调控

6. ROS：剂量调控器

中等强度运动产生的适度活性氧，激活 ISRmt、UPRmt 和 Nrf2 通路，促进保护性信号释放。运动强度过高时，活性氧超过肌肉处理能力，囊泡内容物从保护性 miRNA 转向氧化蛋白和损伤相关分子模式，远端器官接收炎症信号。

图5 运动来源的ROS)对全身信号传导的剂量依赖性双相效应

这解释了抗氧化剂补充的矛盾结果。中等强度运动者服用抗氧化剂，可能削弱适应；极限运动者使用抗氧化剂，则可能减少受损分子外溢。

结语

从线虫神经元中一个线粒体基因的敲低，到人类骨骼肌中大量线粒体的同步应激，核心逻辑在不同物种间保留：局部的、可控的线粒体应激，可通过多种分子信号转化为全身的保护性适应。

运动对身体的保护，不只是即时消耗热量，更像是在全身范围逐步建立一套更耐用的应激应对系统。

原文阅读：

Ziyi Zhang, Xiaonan Zhang, Mei Ma, Yong Zhang, Hai Bo. Exercise-Induced Skeletal Muscle Mitochondrial Stress Mediates Systemic Health Adaptation via Cell-Nonautonomous Signaling. Sports Medicine and Health Science, 2026, In Press. https://doi.org/10.1016/j.smhs.2026.09.001

支持单位：