大脑负责人类与世界的互动方式。成千上万的神经元以复杂的代码发射信号，生成并整合运动、思想和行为。这种电活动依赖于能量，就像水族箱中的鱼使水变脏一样，神经元活动使大脑的液体充满废物。但是，大脑组织缺乏身体其他部分所具有的废物清除网络——淋巴系统。相反，大脑在血管旁边发展了一个等效的通道网络（血管周围空间），称为淋巴系统1。在《自然》杂志上发表文章的Jiang-Xie等人2和Murdock等人3提供了直接证据，表明神经元激活可以加速大脑淋巴系统的废物清除。

淋巴系统使得围绕大脑的脑脊液能够进入动脉旁的血管周围空间。然后，脑脊液可以与包围电活跃神经元的间隙液混合，这些神经元除了废物外，还排出离子、神经递质和其他调节神经元活动的分子，如神经肽。这种“脏”的间隙液随后可以通过包围静脉的血管周围空间排出，并沿着神经运行4。

这个过程依赖于一种叫做水通道蛋白-4的蛋白质，它表达在支持神经元功能的细胞中，这些细胞被称为星形胶质细胞。星形胶质细胞与血管形成接触（称为血管末梢），正是在这些结构中，水通道蛋白-4作为通道，使得水能够在血管周围空间和大脑组织之间交换5。最终，脏的间隙液被清除到头部和颈部的大脑外的脑膜和深部颈淋巴系统（图1）。

图1 | 同步的神经元活动驱动大脑中的废物清除。大脑通过淋巴系统清除代谢废物，这是一个充满液体的血管周围空间网络。来自大脑的“干净”脑脊液沿着动脉旁的血管周围空间流动，并分散到围绕神经元的间隙液中。水的运动由一种叫做水通道蛋白-4（AQP4）促进，这是一种表达在被称为星形胶质细胞的支持细胞的血管“末梢”上的水通道。离子和活跃神经元释放的废物分子溶解在间隙液中，这种“脏”流体沿着静脉旁的血管周围空间和通过淋巴管冲刷出来，到达身体的废物清除系统。Jiang-Xie等人2展示了由同步神经元发射驱动的离子运动波可以促进间隙液的清除。Murdock等人3发现，以40赫兹频率的音视觉刺激诱导神经元发射和神经肽的释放，这增加了动脉的节律性运动（血管运动）并增强了进入的脑脊液的流动。这两条途径可能并行作用，以促进依赖神经元活动的废物清除。

尽管在过去十年中对淋巴系统的研究领域迅速增长，但科学家们对这种稳态系统的理解仍有相当大的差距。由于技术限制，该领域的研究人员在很大程度上一直停留在描述脑脊液流入组织驱动力的特征上，而没有充分理解组织中的液体是如何被冲刷到外周淋巴系统的。在细胞水平上，血管周围空间的结构是很好理解的。排列在血管内的内皮细胞和包裹在内皮细胞周围的壁细胞被星形胶质细胞包裹，它们形成了血管周围空间和神经元之间的边界。但是，特定细胞类型对淋巴功能的贡献尚未被剖析。当前的研究2,3为淋巴系统领域带来了新的见解，并解决了过去几年中出现的一个关键问题：同步神经元发射是否促进淋巴清除，如果是的话，如何做到？

Jiang-Xie等人展示了在小鼠大脑海马区抑制神经元发射会阻止局部废物清除，并且同步神经元发射在多个频率下可以驱动间隙液中离子浓度的变化，这有助于液体运动和从间隙空间清除分子。这些实验的一个值得注意的特点是，作者们重新利用了一种经典的神经科学技术来监测细胞外的电活动，称为细胞外电生理记录，以推断间隙液中的离子运动。这种方法领先于其时代多年，因为研究人员尚未能够实时观察大脑中的间隙液或离子流动。已知技术的创新使用使作者得出结论：“一起发射的神经元也‘一起淋浴’”。

Murdock等人扩展了同一实验室的研究人员之前的研究成果，该研究证明了以40赫兹频率振荡的音频和视觉刺激（伽玛刺激）可以在阿尔茨海默病小鼠模型中清除蛋白质斑块（神经退行性疾病的标志）6,7。伽玛刺激被誉为一种非侵入性的神经退行性疾病治疗方法，并已进入临床试验8–10。这种疗法背后的细胞机制尚不清楚，尽管有一些与激活中枢神经系统的免疫细胞——微胶质细胞的联系7。在最新的研究中3，作者们展示了伽玛刺激增强了淋巴清除，最明显的是在大脑的大脑皮层。伽玛刺激增加了水通道蛋白-4沿星形胶质细胞的血管末梢定位，并扩大了脑膜淋巴管的直径，推动了通过组织的增加的液体流动和从大脑到淋巴系统的清除。

脑脊液通过血管周围空间的流动似乎至少部分是由动脉的搏动以及由感觉刺激引发的血管直径的较大变化，或是血管壁平滑肌的缓慢收缩和放松（血管运动）所驱动的。触发血管直径变化和血管运动，从而增加淋巴管清除能力的确切信号尚未被识别。

Murdock及其同事提出了淋巴管调节的一个新局面：由神经肽分子控制的血管运动。通过实时监测活跃神经元释放的神经肽，作者们发现伽马刺激上调了间隙液中的神经肽信号。神经肽可以作用于血管和星形胶质细胞，这两者都是血管周围空间的关键组成部分。现在的主要问题是：同步的神经元活动是如何触发神经肽信号，并最终上调液体流动的？

这两篇论文都提出了几个进一步的问题。例如，神经元的突发式发射——快速的、连续的电活动（动作电位）脉冲，而不是一次只发射一个动作电位的稀疏发射——会如何影响间隙液流动和清除？神经元是导致淋巴管流动变化的主要细胞吗？可能存在其他信号通路：信号分子腺苷是血管的强效扩张剂，并且在40 Hz的视觉刺激后由神经元释放（参考文献15）。此外，星形胶质细胞在突触处缓冲大量的钾离子梯度，包裹血管周围空间，能够感应神经肽，并通过细胞间的“间隙连接”相互连接。然而，星形胶质细胞如何在间隙液中缓冲离子梯度，可能驱动围绕神经元的“河流”流动的方式尚未被研究。

此外，神经元和星形胶质细胞的细胞形态（形态学）是否重要？高度组织化的空间如皮层和海马体中的间隙液流动与下丘脑区域有何不同，后者虽然组织化程度较低但具有丰富的神经肽信号？目前还没有好的方法来回答这些问题，但它们应该是淋巴管研究的下一个阶段的重点。

Jiang-Xie及其同事认为，只要神经元同步发射，发射的频率并不那么重要。乍一看，这与Murdock及其同事的发现形成对比，后者认为需要40 Hz的神经元振荡才能进行清除。但如果一个挑衅性的替代假设成立，两个研究都可能是正确的：每个大脑区域可能有一个“调谐频率”，在这个频率下，特定的神经元发射模式驱动有效的清除。如果情况确实如此，或许可以利用这一知识来治疗那些细胞群体损失是一个促成因素的大脑疾病，如帕金森病，其中释放多巴胺的神经元丧失。理解大脑局部废物清除的生理学和驱动因素可能是解锁淋巴管系统治疗潜力的关键。