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突触蛋白的作用方式受到挑战

已有 970 次阅读 2024-3-2 08:14 |系统分类:科研笔记

突触 Ras/Rap 鸟苷三磷酸酶 (GTP 酶) 激活蛋白 (SynGAP) 在突触功能中发挥重要作用,尽管仍然难以捉摸 (1)。SynGAP因其在调节兴奋性谷氨酸能突触传递和神经元发育中的关键作用,以及SYNGAP1基因的功能丧失突变占遗传性智力障碍的1%,因此引起了相当大的关注。SynGAP包括两个主要功能域:GAP结构域和C端结构域(CTD)。GAP结构域负调控小G蛋白信号转导,这可能对突触强度的活性依赖性变化至关重要,而CTD与突触后密度蛋白95(PSD95)结合,但其功能后果尚不清楚。在本期《科学》的第963页,Araki et al.(2)揭示了与普遍看法相反,GAP结构域活性对于许多SynGAP功能是可有可无的,并且CTD对于突触传递的可塑性很重要。这表明应重新考虑针对GAP结构域的潜在疗法。

SynGAP于1998年被发现(3,4),在神经元中表达,并定位于兴奋性突触。它具有不同的结构同工型,这是由不同的启动子使用和选择性剪接产生的 (57)。这些亚型对SYNGAP1相关认知障碍的潜在贡献不同。由于单倍体功能不全,新发的SYNGAP1基因功能丧失突变与智力障碍、自闭症和癫痫有关 (1)。由此产生的 SynGAP 功能中断会损害正常的突触可塑性 (8),影响学习和记忆以及神经元发育 (9, 10)。这些多重角色导致了关于SynGAP功能的相互矛盾的理论。

SynGAP 通过调节丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) –胞外信号调节激酶 (ERK) 信号转导通路,影响 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的兴奋性突触传递 (8)。SynGAP的GAP结构域刺激小GTP酶(如RAS和RAP)的GTP酶活性。然而,RAS 和 RAP 在突触功能中具有相反的作用,从而模糊了对 GAP 结构域作用的理解 (1)。

窗体顶端

窗体底端

长期增强 (LTP) 是一种突触可塑性形式,是学习和记忆的核心细胞机制,涉及突触处的 NMDA 受体 (NMDAR) 激活和 AMPA 受体 (AMPAR) 积累。重要的是,SynGAP已被公认为钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II型(CAMKII)的底物,CAMKII是多种突触可塑性(包括LTP)中的核心信号激酶。CAMKII 对 SynGAP 的磷酸化增强了其酶活性并降低了其对 PSD95 的亲和力。因此,在 LTP 诱导过程中发生的导致钙通过 NMDAR 内流的神经元活动会导致 Syn-GAP 从突触后密度 (PSD) 分散 (1, 11),PSD95、NMDAR 和 AMPAR 在突触后释放位点前积聚 12)。

SynGAP在突触增强中的作用

AMPAR,AMPA受体;PSD95,突触后密度蛋白95;SynGAP,突触 Ras/Rap 鸟苷三磷酸酶 (GTP 酶) 激活蛋白;TARP,跨膜AMPAR调节蛋白。

在 LTP 期间,导致突触募集 AMPAR 的确切机制仍然难以捉摸,但涉及突触表面 AMPAR 的扩散捕获和增加的 AMPAR 胞吐作用 (12)。研究表明,突触处 AMPAR 的活性依赖性捕获是由 CAMKII 诱导的跨膜 AMPAR 调节蛋白 (TARP) 磷酸化及其随后与 PSD95 的结合增加引起的 (12)。这一发现,连同SynGAP的活性依赖性扩散,已被整合到突触可塑性的“槽假说”(13)中,其中PSD含有AMPAR(可能是PSD95)的结合位点(槽),当突触静止时,这些位点部分被SynGAP占据。Syn-GAP-PSD95 复合体经历液-液相分离,这是其突触定位所必需的 (14)。在神经元活动和 TARP 和 SynGAP 的 CAMKII 依赖性磷酸化后,一些槽被释放,从而允许 AMPAR 的扩散捕获和突触传递增加 (1, 13)。这一假设的接受程度不一;一方面,SynGAP 的 GAP 功能被认为有助于 AMPAR 胞吐作用,另一方面,TARP-γ8 磷酸化被认为会破坏 PSD95 相分离,从而减少 AMPAR 聚集 (15)。这与 TARP-γ8 以活动依赖性方式介导突触处的 AMPAR 扩散捕获的想法相冲突。

该研究挑战了关于SynGAP功能的现有观点,并为槽假说提供了支持。作者优雅地表明,在小鼠中使用体外和体内方法,缺乏GAP功能的SynGAP突变体(SynGAP*)的表达可以维持正常的活性依赖性突触扩散,突触处的AMPAR募集,LTP和学习 - 即使在纯合小鼠Syngap1 *突变体中也是如此(见图)。这一发现与在小鼠中缺失Syngap1时观察到的致死表型形成鲜明对比。

值得注意的是,Araki 等观察到 SynGAP* 不支持活动依赖性棘突扩大。相反,表达SynGAP*的大鼠神经元或纯合Syngap1*小鼠的基底棘突大小扩大,但自发突触电流振幅保持不变。这支持了这样一种观点,即GAP活性可能对棘突大小的变化很重要,但不影响突触中的AMPAR含量。这也很重要,因为棘突大小通常用作突触强度的替代指标。事实上,结构突触可塑性经常与功能性突触可塑性相混淆。荒木等人的研究。是功能突触可塑性和结构突触可塑性解离的另一个例子。

令人着迷的是,作者发现了五种GAP致残SYNGAP1突变的携带者,这些突变与任何诊断的神经或认知障碍无关。总而言之,这可能需要重新评估SynGAP在突触可塑性和认知方面的理解。这些发现将焦点从SynGAP的酶活性转移到其在PSD的结构特性和相互作用上。开发SYNGAP1突变相关疾病的治疗方法也有影响。未来的疗法可能需要专注于保留Syn-GAP的结构功能,而不是仅仅针对其GAP活性。相反,SynGAP在早期神经元发育中的作用(10)表明,SYNGAP1突变相关的脑部疾病也可能通过非突触机制引起。因此,SynGAP的作用需要通过使用可以敏锐地调节其功能的工具来破译,以区分其参与神经元发育和突触功能。



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