突触 Ras/Rap 鸟苷三磷酸酶 （GTP 酶） 激活蛋白 （SynGAP） 在突触功能中发挥重要作用，尽管仍然难以捉摸 （1）。SynGAP因其在调节兴奋性谷氨酸能突触传递和神经元发育中的关键作用，以及SYNGAP1基因的功能丧失突变占遗传性智力障碍的1%，因此引起了相当大的关注。SynGAP包括两个主要功能域：GAP结构域和C端结构域（CTD）。GAP结构域负调控小G蛋白信号转导，这可能对突触强度的活性依赖性变化至关重要，而CTD与突触后密度蛋白95（PSD95）结合，但其功能后果尚不清楚。在本期《科学》的第963页，Araki et al.（2）揭示了与普遍看法相反，GAP结构域活性对于许多SynGAP功能是可有可无的，并且CTD对于突触传递的可塑性很重要。这表明应重新考虑针对GAP结构域的潜在疗法。

SynGAP于1998年被发现（3,4），在神经元中表达，并定位于兴奋性突触。它具有不同的结构同工型，这是由不同的启动子使用和选择性剪接产生的 （5–7）。这些亚型对SYNGAP1相关认知障碍的潜在贡献不同。由于单倍体功能不全，新发的SYNGAP1基因功能丧失突变与智力障碍、自闭症和癫痫有关 （1）。由此产生的 SynGAP 功能中断会损害正常的突触可塑性 （8），影响学习和记忆以及神经元发育 （9， 10）。这些多重角色导致了关于SynGAP功能的相互矛盾的理论。

SynGAP 通过调节丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） –胞外信号调节激酶 （ERK） 信号转导通路，影响 N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 受体的兴奋性突触传递 （8）。SynGAP的GAP结构域刺激小GTP酶（如RAS和RAP）的GTP酶活性。然而，RAS 和 RAP 在突触功能中具有相反的作用，从而模糊了对 GAP 结构域作用的理解 （1）。

窗体顶端

窗体底端

长期增强 （LTP） 是一种突触可塑性形式，是学习和记忆的核心细胞机制，涉及突触处的 NMDA 受体 （NMDAR） 激活和 AMPA 受体 （AMPAR） 积累。重要的是，SynGAP已被公认为钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II型（CAMKII）的底物，CAMKII是多种突触可塑性（包括LTP）中的核心信号激酶。CAMKII 对 SynGAP 的磷酸化增强了其酶活性并降低了其对 PSD95 的亲和力。因此，在 LTP 诱导过程中发生的导致钙通过 NMDAR 内流的神经元活动会导致 Syn-GAP 从突触后密度 （PSD） 分散 （1， 11），PSD95、NMDAR 和 AMPAR 在突触后释放位点前积聚 （12）。

SynGAP在突触增强中的作用

AMPAR，AMPA受体;PSD95，突触后密度蛋白95;SynGAP，突触 Ras/Rap 鸟苷三磷酸酶 （GTP 酶） 激活蛋白;TARP，跨膜AMPAR调节蛋白。

在 LTP 期间，导致突触募集 AMPAR 的确切机制仍然难以捉摸，但涉及突触表面 AMPAR 的扩散捕获和增加的 AMPAR 胞吐作用 （12）。研究表明，突触处 AMPAR 的活性依赖性捕获是由 CAMKII 诱导的跨膜 AMPAR 调节蛋白 （TARP） 磷酸化及其随后与 PSD95 的结合增加引起的 （12）。这一发现，连同SynGAP的活性依赖性扩散，已被整合到突触可塑性的“槽假说”（13）中，其中PSD含有AMPAR（可能是PSD95）的结合位点（槽），当突触静止时，这些位点部分被SynGAP占据。Syn-GAP-PSD95 复合体经历液-液相分离，这是其突触定位所必需的 （14）。在神经元活动和 TARP 和 SynGAP 的 CAMKII 依赖性磷酸化后，一些槽被释放，从而允许 AMPAR 的扩散捕获和突触传递增加 （1， 13）。这一假设的接受程度不一;一方面，SynGAP 的 GAP 功能被认为有助于 AMPAR 胞吐作用，另一方面，TARP-γ8 磷酸化被认为会破坏 PSD95 相分离，从而减少 AMPAR 聚集 （15）。这与 TARP-γ8 以活动依赖性方式介导突触处的 AMPAR 扩散捕获的想法相冲突。

该研究挑战了关于SynGAP功能的现有观点，并为槽假说提供了支持。作者优雅地表明，在小鼠中使用体外和体内方法，缺乏GAP功能的SynGAP突变体（SynGAP*）的表达可以维持正常的活性依赖性突触扩散，突触处的AMPAR募集，LTP和学习 - 即使在纯合小鼠Syngap1 *突变体中也是如此（见图）。这一发现与在小鼠中缺失Syngap1时观察到的致死表型形成鲜明对比。

值得注意的是，Araki 等观察到 SynGAP* 不支持活动依赖性棘突扩大。相反，表达SynGAP*的大鼠神经元或纯合Syngap1*小鼠的基底棘突大小扩大，但自发突触电流振幅保持不变。这支持了这样一种观点，即GAP活性可能对棘突大小的变化很重要，但不影响突触中的AMPAR含量。这也很重要，因为棘突大小通常用作突触强度的替代指标。事实上，结构突触可塑性经常与功能性突触可塑性相混淆。荒木等人的研究。是功能突触可塑性和结构突触可塑性解离的另一个例子。

令人着迷的是，作者发现了五种GAP致残SYNGAP1突变的携带者，这些突变与任何诊断的神经或认知障碍无关。总而言之，这可能需要重新评估SynGAP在突触可塑性和认知方面的理解。这些发现将焦点从SynGAP的酶活性转移到其在PSD的结构特性和相互作用上。开发SYNGAP1突变相关疾病的治疗方法也有影响。未来的疗法可能需要专注于保留Syn-GAP的结构功能，而不是仅仅针对其GAP活性。相反，SynGAP在早期神经元发育中的作用（10）表明，SYNGAP1突变相关的脑部疾病也可能通过非突触机制引起。因此，SynGAP的作用需要通过使用可以敏锐地调节其功能的工具来破译，以区分其参与神经元发育和突触功能。