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氢气的临床应用【第六章】
氢分子具有生物学效应,而且它们无色、无毒,分子量小,使它们能够穿过血脑屏障。本综述综合了100多篇关于氢疗法在临床疾病中使用氢疗法的出版物,并根据国际疾病分类(ICD)-11将氢药物的应用分为9种主要的全身性疾病。氢气治疗疗效受到不同给药途径对体内代谢动力学的影响。这篇综述中,我们分析了氢分子通过各种传递方法的利用及其对临床疾病治疗的影响,以及其生物学效应的机制。
前言
氢分子是一种无色、无味、无毒且安全的气体,它通过抗氧化、抗炎以及调节细胞凋亡和/或修复过程来保护细胞免受常见病理状态的损害,作为一种新兴的“生物气体”。关于氢气具有药用属性的最早报告可以追溯到1798年,当时讨论了氢气在呼吸系统治疗中的使用。1975年,Dole等人再次报告了氢气可能的医疗效益,他们发现了高压氢气对小鼠皮肤癌有显著的积极生物效应,该结果发表在《科学》杂志上。然而,这并没有引起科学界的足够关注。到了2007年,Ohsawa等人证明了氢气在中大脑动脉闭塞后能够发挥神经保护作用,这一成果被发表在《自然医学》上,是一个里程碑式的成就。从那时起,氢气医学开始获得动力,最近,它已经被纳入中国COVID-19患者管理方案中。(由中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第七版)》)。截至2022年,已有超过2000篇关于氢气医学的文章发表,其中包括超过100篇关于9大人体系统的初步文章(Fig. 6.1)。
图6.1 氢气的临床应用。
不同途径的氢气给药可以改善临床试验终点或这些疾病部分标志物。4%氢气吸入、饮用富氢水(HRW)、注射氢盐水(HRS)、氢水浴、摄入固态氢气载体以及产生氢气的前体物质(如乳果糖和L-阿拉伯糖)都是常见的氢气给药方式。基础研究中,一些氢气释放的纳米材料也相继出现。动物研究结果表明,在小鼠中4% 氢气能迅速吸收且作用短暂,而HRW在小鼠中作用持久但需要多次摄入。根据当前的研究,吸入氢气和饮用HRW的氢气效应是短暂的,但显著的。因此,控制和靶向释放氢气负载对于增加其治疗效果至关重要。
临床实验数据作为证据和临床应用的基础。尽管在过去16年中氢气药物的研究规模迅速增长,它们已被用于多种全身性疾病,并且已有超过100篇关于氢气医学及其潜在作用机制的临床文章被总结。然而,到目前为止还没有进行大规模的双盲对照临床研究,因此迫切需要大规模、长期的多中心临床研究来确认其有效性。这一总结为更大规模的临床研究奠定了理论基础。
氢气的临床应用
呼吸系统疾病
呼吸系统的结构由骨骼或软骨定义,它们作为支撑结构防止气道壁塌陷并保持气流顺畅进出。吸气性呼吸困难是一种呼吸困难的感觉,可能是急性或慢性发作,取决于由各种因素引起的气流限制。气管狭窄和慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是急性呼吸困难的常见原因,需要立即处理。目前对急性呼吸困难的治疗措施包括氧疗[28, 29]、非侵入性机械通气和吸入氦气(He)。然而,这些治疗方法存在侵入性、高成本、储存和运输困难以及效果低下等缺点。因此,找到一个令人满意的方法来管理急性呼吸困难的急救护理至关重要。
一项采用自我对照的前瞻性研究表明,吸入H2−O2(H2:O2 = 66%:33%,6 L/min,持续15分钟)可以降低吸气阻力,减少膈肌电图(EMGdi),并缓解35例严重急性气管狭窄患者的急性吸气性呼吸困难。增加的IOS阻力测量和Borg评分;重要指标不受影响。重要的是,在实验过程中患者没有发生不良反应[34]。此外,这一发现也在关于AECOPD治疗的文章中得到了验证,该文章表明吸入氢/氧混合物可以更显著地改善AECOPD症状,包括呼吸困难、咳嗽和痰,并且这种治疗方案的安全性和耐受性是可以接受的。根据最近的一项研究,给同时患有COVID-19引起的急性呼吸窘迫的患者吸入氢气可以显著改善患者的身体健康(改善6分钟步行测试(6 MWT)距离和呼吸功能强制肺活量(FVC)、第一秒末呼气量(FEV1),并且在缺氧患者中提高氧饱和度。除此之外,徐等人发现氢气吸入可以在肺癌患者接受正式治疗前恢复部分免疫系统功能,并且辅助氢气吸入在治疗过程中可以减少大多数与药物相关的不良反应,进一步研究发现氢气可以独立抑制肺癌细胞的生长。然而,上述实验结果都是小样本实验,尚未进行大规模人群实验,因此对氢气治疗仍需保持合理的看法。
氢气被认为具有多种有益效果,其小分子量使其能够轻松渗透组织和器官。此外,氢气具有与He相似的物理特性,这可能减少狭窄气管通道中的气道阻力。而且,氢气选择性抑制过量产生的细胞毒性活性氧(ROS),从而对抗氧化应激(OS),不影响非细胞毒性ROS。氢气还抑制促炎细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)的产生,这些细胞因子在炎症发展中起关键作用,此外,氢气诱导热休克蛋白的合成,这对保护细胞免受损害至关重要。此外,氢气改善线粒体生物能量,高浓度的氢气不会引起任何毒性反应。重要的是,氢气可以通过电解水轻松且廉价地产生,即使在救护车等紧急情况下也是一种方便且现成的资源。
消化道疾病
人体内源性氢气在人体细胞的正常环境中普遍存在,由大肠中的细菌产生,占总气体的大约74%。小肠细菌过度生长(SIBO)被定义为小肠中异常的细菌过度生长,这与粘膜炎症、肠易激综合征(IBS)、肝硬化和肝性脑病(HE)有关。小肠不产生氢气,但口服葡萄糖底物会导致小肠道中的细菌产生代谢产物,如氢气,通过观察呼出气体中氢气水平的变化来确定是否存在胃肠疾病,这一程序被称为氢呼气试验。
在临床应用中,氢呼气试验是一种用于监测人类胃肠功能的非侵入性检测方法。氢气医学在消化道的首次临床研究可以追溯到1998年,当时Chen等人也使用了呼气试验来通过评估氢气和甲烷水平诊断患有肝硬化的患者的SIBO。最近,氢呼气试验被发现与患有HE的患者的肝功能分级和临床Child–Pugh分类有关,而且rifaximin在H2-SIBO的HE中可能更有效。此外,有报告表明HRW消费增加了双歧杆菌水平,尽管没有提供具体统计数据。Koyama等人的进一步研究也得出了相同的结论,并提供了详细数据,但他们没有发现肠道微生物群多样性的差异。所有这些研究都发现氢气可以用来辅助诊断胃肠问题。然而,其机制尚不清楚。Osonoi的团队发现,阿卡波糖(一种α-葡萄糖苷酶抑制剂)可以通过加速小肠中氢气的产生,降低2型糖尿病(T2DM)患者外周血IL-1β mRNA水平。该研究包括16名日本T2DM患者,他们在第一天(未服用阿卡波糖)和第二天(早餐时服用阿卡波糖)接受测试餐,然后测试血液中的葡萄糖水平、呼吸中的氢气以及外周血中炎症因子(IL-1β和IL-8)的mRNA水平。研究发现,单剂量阿卡波糖给药后,氢气产生与外周白细胞中IL-1β mRNA表达呈负相关。
由于该文章是对T2DM患者的自身对照研究,目前尚不清楚T2DM患者外周血白细胞中这些炎症细胞因子的mRNA水平是否高于健康个体。另一项关于胃食管反流病(GERD)的临床研究发现,饮用HRW改善了细胞的氧化还原状态,并增强了GERD患者的生活质量,该研究包括84名GERD患者,他们接受对照治疗(PPI + 自来水)或实验治疗(PPI + HRW)3个月,并为患者提供了GERD健康相关的生活质量问卷,以及衍生活性氧代谢物(d-ROM)测试、生物抗氧化潜力(BAP)测试、超氧阴离子、一氧化氮和丙二醛测量,结果显示d-ROMs测试和BAP测试的值发生了变化。
溶解氢气的腹膜透析液的转化研究发现,在某些情况下,流出液中的替代标志物如间皮素和CA125显著改变,这表明氢气促进了间皮再生,然而,在这篇文章中,有效性有限,因为只有6名患者参与,且实验期为14天,因此进一步研究需要更多的患者参与更长的实验周期。癌症患者的免疫状态具有重要影响,过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)的减少会导致CD8+ T细胞的丧失以及程序性细胞死亡1(PD-1,作为衰竭T细胞的标志物)的减少,这会引起细胞能量不足和癌症患者预后不良。
Baba等人发现,吸入H2−O2(68%H2和32% O2,3个月)可能通过激活PGC-1α在线粒体中来恢复晚期结直肠癌患者的耗竭CD8+ T细胞,以改善预后。有研究人员还开发了一种新的患者分类系统,以帮助预测预后和治疗反应。进一步研究了五名完全转移后的老年结直肠癌患者,发现在他们使用Ag+/H2水(1.5 ppm,从三餐前30分钟开始,每天三次,每次520毫升)后,结果显示癌胚抗原(CEA)和糖类抗原CA19-9降至正常水平,且三名受试者(肝脏(两例)和肺脏(一例))的转移癌灶完全消失。由于上述研究中患者数量少,这些发现不足以作为治疗建议,但如果对于晚期癌症患者没有其他治疗方法可用,这或许是执行这种辅助或替代疗法的一个好选择。
血液透析
在血液透析(HD)期间氧化应激(OS)增加,使患者面临重大心血管疾病的风险并缩短预期寿命。因此,对于血液透析患者来说,抗氧化治疗是必不可少的。氢气因其抗氧化特性而受到关注。Nakayama等人发现,在透析器中使用富含氢气的透析液可以减少氧化应激。在一项临床试验中,8名HD患者接受了标准和富含氢的溶液(氢气平均50 ppb),研究结果显示,使用富含氢的透析液降低了血清总谷胱甘肽和还原谷胱甘肽的水平,增加了过氧化氢水平和氧化白蛋白的平均比率。
皮肤疾病
皮肤是防御细菌感染的有效屏障。许多细菌接触或停留在皮肤上,但很少引起感染。细菌性皮肤感染可能影响从单个斑点到整个皮肤表面。它们的严重程度也不同,从无关紧要到生命威胁。研究表明,氢气已成功用于治疗皮肤溃疡、天疱疮、压疮、牛皮癣和斑块状甲沟炎。
对于局部湿敷疗法,两名患有丘疹鳞屑型皮肤病的患者接受了HRW(每天两次,每次一小时,1.6 ppm),4周后检查患者的伤口,惊奇地发现既没有细菌也没有真菌,10周后伤口完全愈合。 这个临床实例仅仅展示了HRW防止细菌和真菌发展的能力,但没有深入研究HRW防止菌群发展的机制。额外的研究表明,氢气改善了真皮成纤维细胞中I型胶原蛋白的重建,增强了线粒体的还原能力并减少了表皮角质形成细胞中的ROS,所有这些都促进了更快的皮肤伤口愈合。ROS在慢性炎症性疾病的病因中被发现起作用。鉴于牛皮癣和斑块状副牛皮癣是慢性炎症性皮肤病,我们观察了41名牛皮癣和斑块状副牛皮癣患者的生命体征、并发症状、副作用以及他们的牛皮癣活动(PASI评分和图像)评估。我们发现,经过4周治疗后皮肤症状显著改善。这表明使用HRW或氢气水浴(每周两次,每次10-15分钟)治疗慢性炎症性皮肤病是一种可能性。然而,还需要更多的大规模随机安慰剂对照试验来支持和扩展这些发现。
眼科疾病
随着人口老龄化,老年白内障患者更为常见,随着社会发展、电子设备增多和生活方式变化,干眼症患者也更为常见。由于其具有抗炎和抗氧化特性,也许氢气可以同时治疗这两种疾病。
一项前瞻性、随机、安慰剂对照、交叉研究使用SUPER H2(30分钟)在参与者(n=10)中发现,给予持续产生氢气的补充剂增加了人类呼出氢气浓度,并大大改善了泪液稳定性和干眼症状。另一项快速、简单、随机、双盲临床试验在32名临床超声乳化术患者中发现,氢气溶解在灌注液中最小化了超声乳化过程中角膜内皮损伤。这可能是由于氢气能够减轻白内障超声乳化过程中由OS引起的角膜损伤。
神经系统疾病
随着平均预期寿命的增长,阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病变得越来越普遍。OS是这些疾病的原因之一。氢气具有多效生物学活性,并且容易穿过血脑屏障,因此多样化的摄入途径促进了神经退行性疾病和大脑代谢。
Hattori团队对氢气在PD(帕金森病)治疗中的使用进行了彻底调查。根据首项随机双盲、安慰剂对照、平行试验的结果,当左旋多巴药物与摄入HRW(每天1000毫升,为期1年)一起服用时,统一帕金森病评定量表(UPDRS)有所改善。然而,这项研究的样本量小和试验时间短是一个缺点。因此,该团队进行了第二次双盲多中心试验,并在第八、二十四、四十八和七十二周评估了患者的整体UPDRS评分。但是,这个多中心试验在目前相关的成果文献中尚未被提及。通过上述研究发现,饮用HRW在治疗PD方面是成功的。那么,服用左旋多巴的同时吸入氢气也会有利吗?在随后的一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照研究中,PD患者每天两次吸入氢气,每次一小时,但结果显示UPDRS评分并没有因此改善。接下来,该团队在未使用左旋多巴的PD患者中进行了更大规模的试验,结果显示饮用HRW(0.16 ppm;n=30)是安全的,但没有积极的优势。根据上述实验结果,饮用HRW可以改善左旋多巴的效率并减少PD症状,但是吸入氢气无法提供同样的优势。关于潜在的分子途径还需要更多的研究。光生物调节(PBM)可以改善线粒体功能,刺激三磷酸腺苷生成,从而减少PD症状;然而,这个过程伴随着活性ROS产生的增加。氢气是一种强效且选择性的抗氧化剂,可以减轻ROS的影响。在一项小规模、开放标签、单中心一期/二期临床试验中,18名PD患者每天接受PBM+H2治疗,持续2周。记录了负面事件和UPDRS评分,结果显示第一周后UPDRS评分显著改善,并一直保持到治疗结束,此外,没有任何负面事件的记录。停药一周后,UPDRS评分略有上升,但与基线相比仍然有显著改善。
尽管吸入氢气并未帮助PD患者的症状,但研究表明它确实有助于AD(阿尔茨海默病)患者的症状,并且在停止使用氢气后长达6个月内仍有缓解效果。在这项研究中,8名AD患者吸入氢气(3%,每天两次,每次1小时)持续6个月,然后停止使用氢气并进行了1年的随访。使用阿尔茨海默病认知亚量表疾病评估量表(ADAS-cog)来评估使用氢气后的疗效。此外,还使用了扩散张量成像(DTI)和先进的磁共振成像(MRI)来评估大脑中海马神经元的完整性,这项研究的结果显示ADAS-cog得分降低,海马神经元变得更加完整。有趣的是,饮用HRW只在携带载脂蛋白E4(APOE-4)基因型的AD患者中改善了ADAS-cog评分。尽管研究表明不同的氢气给药方式对神经退行性疾病有不同的治疗效果,但总的来说,氢气疗法将是帮助治疗神经退行性疾病的一个重要干预措施。
随着我们年龄的增长,稳定地向大脑供应维持生命功能所需的能量对于保持认知和大脑功能变得更加关键。一项初步研究表明,饮用氢丰富水(HRW)可以通过增强情绪和抗压能力来提高生活质量。这可能是因为HRW增强了大脑的新陈代谢,提高了额叶和旁中央大脑中胆碱与肌酸的比率,并提升了注意力。由于这项随机对照交叉设计的参与者是健康的年轻成年人,没有对老年人或患有大脑疾病的临床人群进行实验,因此探索HRW对这一人群的影响至关重要。尽管咖啡和HRW都可能有提神效果,但HRW没有任何副作用[80],并且它们通过大脑中不同的代谢途径发挥作用。HRW可能成为神经系统疾病的新疗法[81]。
Takeuchi等人向患者静脉注射HRW(1.6 ppm,200 ml/h,14天),试验期为14天。研究发现,立即静脉输注富含氢的液体结合脑池内输注硫酸镁,可降低血清丙二醛神经元特异性烯醇酶,并改善巴塞尔指数,减少脑血管痉挛和延迟性脑缺血的发生率,并改善了蛛网膜下腔出血患者的临床预后,表明氢气可以作为一种无毒副作用的辅助治疗手段。最新研究显示,氢气疗法降低了蛛网膜下腔出血患者脑脊液乳酸水平。在急性脑梗死患者中也观察到了氢气的神经保护作用。根据Takanami等人的研究,MRI数据显示,在接受3% 氢气每天两次,每次一小时,连续七天治疗后,氢气组患者在脑梗死部位的病理改变较轻,并且恢复得更快。巴塞尔指数(BI)和国家卫生研究院卒中量表(NIHSS)的结果也优于对照组。此外,研究表明,吸氢可以减少炎症反应,帮助没有心脏病的老年人避免术后精神并发症。这项研究重点评估了接受预防性吸氢治疗的老年患者术后精神病问题的发生率,结果显示预防性吸氢组的发生率(12%)仅为对照组发生率(24%)的一半。此外,术后吸氢组的C反应蛋白水平显著低于对照组。
免疫系统疾病
人体的免疫系统是一个复杂且可靠的机制,它能迅速检测并消除入侵的微生物,保护身体免受疾病和感染。然而,过度保护也可能导致疾病。类风湿性关节炎(RA)是一种慢性系统性自身免疫病。与RA相关的慢性炎症通常会损害皮肤、皮下组织和肺部[85, 86]。由于其抗炎特性,氢丰富水(HRW)备受关注。Nagao等人发现,连续5天静脉输注1 ppm的氢气溶解盐水(氢气-盐水)给RA患者后,28个关节的疾病活动评分(DAS28)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)的水平有所下降,结果显示IL-6和8-OHdG显著减少。总之,静脉输注氢气-盐水可以治疗RA和其他慢性与年龄相关的疾病,同时对健康几乎没有负面影响。一项研究发现,氢气疗法可以治疗慢性鼻炎,特别是过敏性鼻炎,其病理生理学是过敏性炎症。该程序包括用氢气盐水冲洗鼻腔。研究表明,使用HRS鼻腔冲洗的CR患者鼻症状更好,鼻分泌物中的ECP水平较低。这在AR患者中尤为明显,他们取得了成功的治疗效果[88]。氢气疗法具有良好的安全性,并在治疗与免疫系统相关的慢性炎症性疾病中发挥积极的治疗和辅助作用。因此,它可以应用于临床情况。
循环和内分泌系统疾病
代谢综合征(高血压、高血糖和高胆固醇)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)主要由肥胖引起[89]。氧化应激(OS)在这种类型的疾病中扮演着关键角色。如前所述,氢气增加了大脑新陈代谢。那么它如何影响身体的整体新陈代谢呢?Ostojic等人发现,当超重女性摄入产氢矿物质(每天6 ppm)时,4周后,她们的血脂(TC)、空腹血清胰岛素水平、体脂肪和手臂脂肪指数都大幅下降。进一步的研究还表明,氢气疗法还可以通过改变乳酸、丙酮酸和辅酶Q10来增强线粒体功能[91]。这可能是氢气疗法治疗循环代谢紊乱的理论依据。Yoshikawa等人进行的一项研究中,三十名2型糖尿病(T2DM)患者参与了这项交叉、随机、双盲、安慰剂对照的研究,志愿者在每天饮用900毫升HRW 16周后,低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白(VLDL)、尿8-异丙基蛋白、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和自由脂肪酸(FFA)显著降低,他们的血浆脂联素和细胞外超氧化物歧化酶水平也显著增加,这些可能表明氢气通过减少OS改善了2型糖尿病患者或葡萄糖耐量受损患者的脂质和葡萄糖代谢[92]。
吸入低剂量的H2-O2混合气体(66% H2/33% O2,每天治疗4小时,连续2周)已被证明可以降低血压,以及中年和老年高血压患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的激素(血管紧张素II、醛固酮、醛固酮/肾素比值、皮质醇)和压力反应。更多的专家认为,氢气疗法也可能缓解运动后的疲劳,因为它可以减少乳酸水平并增加运动耐力。Michal等人发现,饮用HRW对乳酸反应、肌肉性能和延迟发作的不适感有益处,他们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验,在相同的运动训练后评估每个组的时间、乳酸、感知疲劳评分、肌酸激酶、肌肉酸痛视觉模拟量表评分、反运动跳跃和心率变异性,结果显示急性间歇性HRW补水改善了肌肉功能,减少了乳酸反应,并且也减轻了延迟发作的肌肉酸痛症状。在2019年,两个不同的实验团队的发现是一致的。大太团队就是其中之一,他们也得出了相同的结论,即饮用氢水提高了耐力并减少了心理疲劳。他们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的研究,在此研究中,受试者接受500毫升的HRW(0.8-1 ppm)以测试这一概念。基于最大摄氧量和Borg量表,氢气组在耐力和疲劳方面都表现出显著的改善。Naumovski的团队发现,急性运动前HRW补充可以减少较高运动强度下的血清乳酸水平,改善运动引起的努力感知,并提高呼吸效率,他们还评估了每一步的心肺变量、乳酸和感知疲劳(RPE)的最后分钟评分。
软组织损伤的特点是急性炎症反应,临床表现为疼痛、发红、肿胀、瘀伤和功能障碍。由于其抗炎特性,富含氢的水可能对软组织损伤的治疗有积极的辅助效果。首先,在专业运动员急性踝关节扭伤(AAS)治疗后的最初24小时内,HRW被发现在减少关节肿胀和疼痛以及恢复活动范围和平衡方面,与传统的软组织损伤方法RICE(休息、冰敷、压迫、抬高)协议一样有效。进一步的研究发现,在受伤后的最初24小时内,给予36名专业运动员口服氢片(每天2克),以及口服氢片(每天2克)+局部富氢包(每天20分钟,共6次)的治疗,与对照组相比,口服+局部氢气干预减少了血浆粘度,然后帮助受伤肢体的屈伸恢复正常的关节活动范围更快。在两项研究中,都表明HRW有益于AAS的治疗,并且两种给药途径的结合有更好的结果。
剩余问题与未来挑战
近期的研究表明,氢气药物展现出了有希望的疗效,表明它可能成为一种辅助医疗气体。然而,关于剂量与反应时间之间的关系还需要进一步调查。此外,在氢气给药过程中似乎缺乏针对性,因此需要更多的研究和开发针对氢气释放和控制药物的目标性。我们还发现,体内氢气含量尚未准确测量,需要进一步的调查以充分理解氢气疗法在不同疾病中的作用机制。
总体而言,氢气药物的开发取得了显著的进步。本文根据人体生理功能将疾病分为9大系统。然后,总结了不同氢气供体在各个系统中的应用环境。例如,患有呼吸系统疾病、循环系统问题或癌症且不能摄入过多液体的患者可以从氢气吸入疗法中受益。运动系统疾病,如缓解疲劳和运动后乳酸积累,以及代谢性疾病应该在治疗计划中加入饮用富含氢的水。同时,富含氢的盐水主要用于皮肤和眼部疾病的治疗。随着技术的进步,可能会出现更多的氢气供体,我们预期氢气疗法将成为越来越受欢迎的补充治疗方法,用于更广泛的疾病范围。
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